本发明专利技术涉及一种用于治疗增殖性疾病，尤其是实体瘤疾病的药物组合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)增强胰岛素敏感性的化合物；包含该类组合的药物组合物；该类组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途；包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和治疗温血动物，尤其是人的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及一种包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的药物组合，该组合特别是用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病；包含该类组合的药物组合物；该类组合用于制备用于治疗增殖性疾病的药物的用途；包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和治疗温血动物，尤其人的方法。专利技术背景目前，有多种PI3K/AKT/mTOR途经的抑制剂正在进行治疗癌症的早期临床试验。其中的一些显著增加了血糖水平。专利技术概述本专利技术涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的组合，该组合用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病。本专利技术还涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的组合的药物组合物，该组合物用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病。本专利技术还涉及该类组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。本专利技术还涉及对患有其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病的温血动物，尤其是人进行治疗的方法，其包括施用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物。本专利技术还涉及包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和一种治疗温血动物，尤其是人的方法。在本专利技术的一个方面，该增殖性疾病是一种实体瘤，包括乳癌、卵巢癌、结肠的癌症例如结肠直肠癌(CRC)，并且一般是GI(胃-肠)道的癌症、宫颈癌、肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、膀胱癌、肾癌例如肾细胞癌(RCC)、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺的癌症或卡波济肉瘤。在本专利技术的另一个方面，该增殖性疾病是波伊茨-耶格综合征，其特征在于肠错构瘤以及上皮癌的发生率增加。附图详细说明图1说明了甲福明为HER2阴性乳癌细胞增殖的抑制剂图2说明了化合物A加甲福明的联合治疗导致了对细胞增殖的抑制作用图3说明了甲福明和化合物A的生物化学作用，其中甲福明降低了p-MAPK(通过HER2和EGFR的下调)并且甲福明激活了抑制mTOR功能(pS6)的p-AMPK。本专利技术的详细描述WO2006/122806描述了一些咪唑并喹啉衍生物，这些衍生物被描述为抑制脂质激酶如PI3-激酶的活性。在WO2006/122806中描述了一些适用于本专利技术的具体的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含其的适宜药物制剂，并且包括式I的化合物或其对映异构体或可药用的盐或水合物或溶剂化物其中R1是萘基或苯基，其中所述苯基被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素；未被取代或者被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或者被一或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低级烷基；R4是未被取代或者被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或者被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或者被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或者被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；R5是氢或卤素；n是0或1；R6是氧；条件是如果n＝1，则携带基团R6的N氮原子具有一个正电荷；R7是氢或氨基。式I化合物的定义中所用的基团和符号具有如WO2006/122806中所公开的含义，该公开物被引入本申请作为参考。本专利技术优选的化合物是在WO2006/122806中具体描述的化合物。本发明十分优选的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐(化合物A)。例如在WO2006/122806中以实施例1的形式描述了2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成。本专利技术另一个十分优选的化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。例如在WO2006/122806中以实施例86的形式描述了8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮的合成。WO07/084786描述了一些嘧啶衍生物，已经发现这些衍生物具有脂质激酶，如PI3-激酶活性。在WO07/084786中描述了适用于本专利技术的具体的嘧啶衍生物、其制备和包含其的适宜药物制剂，并且包括式II的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中W是CRw或N，其中Rw选自(1)氢，(2)氰基，(3)卤素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基；R1选自(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代和未取代的烷基，(6)取代和未取代的链烯基，(7)取代和未取代的炔基，(8)取代和未取代的芳基，(9)取代和未取代的杂芳基，(10)取代和未取代的杂环基，(11)取代和未取代的环烷基，(12)-COR1a，(13)-CO2R1a，(14)-CONR1aR1b，(15)-NR1aR1b，(16)-NR1aCOR1b，(17)-NR1aSO2R1b，(18)-OCOR1a，(19)-OR1a，(20)-SR1a，(21)-SOR1a，(22)-SO2R1a和(23)-SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.15 EP 09160440.51.一种组合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)增强胰
岛素敏感性的化合物，其中活性成分各自以游离形式或可药用盐或其任何
水合物的形式存在，该组合还任选的包含至少一种可药用载体；该组合用
于同时、独立或相继应用。
2.一种药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的权利要
求1的组合和至少一种可药用的载体。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述的增强敏感性的化合物是
AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂。
4.用于治疗增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途径的抑制造成的血糖
增加的潜在可能的权利要求1所定义的组合或权利要求2或3所述的药物
组合物。
5.权利要求1所定义的组合或权利要求2或3所述的药物组合物用于
制备治疗增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途径的抑制造成的血糖增加的
潜在可能的药物的用途。
6.权利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是一种实体瘤疾病。
7.权利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是携带LKB1的功
能缺失性突变的肺肿瘤。
8.权利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是乳癌、卵巢癌、
结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、头颈癌、脑癌、子宫内膜癌、患有波伊
茨-耶格综合征的患者的癌症。
9.权利要求4或5的用途，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物
选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-
基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌
嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·巴塞尔加，S·蒂科西摩，C·加西亚埃切维里亚，W·哈克尔，SM·马伊拉，M·鲁西洛，V·塞拉埃利萨尔德，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：
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