一种四取代吡唑并异喹啉化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种四取代吡唑并异喹啉化合物及其合成方法。该四取代吡唑并异喹啉化合物如式I所示，其中R1为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基。本发明专利技术通过四步反应合成目标产物，合成方法简洁、快速，且目标化合物收率较高，为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。同时本发明专利技术提供的中间体，结构简单、易得，为目标化合物的制备提供了便利。

【技术实现步骤摘要】
一种四取代吡唑并异喹啉化合物及其合成方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及一种四取代吡唑并异喹啉化合物及其合成方法。
技术介绍
作为一种广普的结构，异喹啉骨架化合物是最常见的含氮杂环结构之一。据报道，很多具有显著生物活性的天然产物和药物中间体中都含有异喹啉骨架化合物，同时异喹啉及其衍生物也是生物碱全合成的重要中间体，在化工、农药、医药等领域得到了广泛的应用。有些异喹啉类化合物在治疗心机缺血等心血管疾病中有显著的治疗作用，而含异喹啉并吡唑化合物对蛋白质络氨酸酶1B、T细胞蛋白质络氨酸磷酸酶等表现出很强的抑制性。因此，吡唑并异喹啉类化合物由于其突出的生物活性，受到了广大研究者的亲睐。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种四取代吡唑并异喹啉化合物及其合成方法。本专利技术的四取代吡唑并异喹啉化合物，具有一定的抗菌活性，可以做为潜在的抗肿瘤药物或是做为胰岛素增敏剂的候选药物，如式I所示：其中，R1为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基。上述的四取代吡唑并异喹啉化合物的合成方法，包括如下步骤：(1)中间体化合物3的制备取化合物1、化合物2、CuI、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺溶于四氢呋喃中，所述化合物1、化合物2、CuI、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺的物质的量之比为1：1：0.1-0.3：0.01-0.1：2，氮气保护下，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完全，将反应物冷却到室温，加水，然后分液萃取，干燥，再进行柱层析，得到化合物3；(2)中间体化合物4的制备将化合物3和对甲苯磺酰肼溶于无水乙醇中，所述化合物3和对甲苯磺酰肼的物质的量之比为1：1，加入浓盐酸,室温下搅拌，反应完毕后待固体析出,抽滤,将固体用乙醇重结晶,得到中间体4；(3)中间体化合物5的制备将化合物4溶于1,2-二氯乙烷或二氯甲烷或甲苯中,在搅拌作用下加入硝酸银，所述化合物4和硝酸银的物质的量之比为1：0.2，50～80℃下搅拌反应,跟踪检测反应至结束,除去溶剂,将残留物柱层析分离,得中间体产物5；(4)目标化合物的制备取中间体5、乙酰乙酸乙酯和碱或碱性盐，溶于有机溶剂中，所述中间体5、乙酰乙酸乙酯、碱或碱性盐的物质的量之比为1：1-5：1-5，60-100℃下反应，TLC检测反应进程，反应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，过滤后留滤液，并减压旋蒸除去溶剂，残留物进行柱层析，得到式I所示的目标产物；以上各化合物均以反应式中各化合物下面序号加以区分，其中，R1为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基。进一步地，R1优选为H、Cl或Me。进一步地，R2优选为H、Cl或Me。进一步地，步骤(4)中，所述的碱或碱性盐优选Li2CO3。进一步地，步骤(4)中，所述的有机溶剂优选N,N’-二甲基甲酰胺。进一步地，步骤(4)中，反应温度优选80℃。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术提供了一种具有一定的抗菌活性，可以做为潜在的抗肿瘤药物或是做为胰岛素增敏剂的候选药物的新型四取代吡唑并异喹啉化合物。(2)本专利技术合成方法简洁、快速，目标化合物的收率较高，为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。本专利技术提供的中间体，结构简单、易得，为目标化合物的制备提供了便利。具体实施方式以下通过具体实施例对本专利技术做进一步地详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。本专利技术所用仪器与试剂：核磁共振仪：BrukerAV-II500MHzNMR，TMS为内标，CDCl3为溶剂；红外光谱仪：TFS-40型，KBr压片；熔点仪：XT-4型熔点测定仪。所用试剂均为市售化学纯或分析纯。实施例1本专利技术化合物的合成本专利技术化合物制备途径如下：(1)中间体化合物3a-3i的合成：取1mmol的化合物1a-1c、1mmol的化合物2a-2c、0.1mmol的CuI、0.03mmol的Pd(PPh3)2Cl2和2mmol的三乙胺溶于5mL的四氢呋喃中，氮气保护下，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完全，将反应物冷却到室温，加入适量的水，然后分液萃取，干燥，再进行柱层析，得到化合物3a-3i(由于1为2-溴苯甲醛或2-溴-5-甲基苯甲醛或2-溴-5-氯苯甲醛，2为苯乙炔或对甲基苯乙炔或对氯苯乙炔，因而1a-1c与2a-2c反应得到的中间体化合物有9种).(2)中间体化合物4a-4i的合成：将5mmol化合物3a-3i和5mmol对甲苯磺酰肼溶于40无水乙醇中,滴加一滴浓盐酸,室温下搅拌,反应完毕后析出大量固体后,抽滤,将固体用乙醇重结晶,可以高产率地得到中间体4a-4i。(3)中间体化合物5a-5i的合成：取1mmol的化合物4a-4i溶于5-10mL的1,2-二氯乙烷中,在搅拌作用下加入0.2mmol的硝酸银，60℃下搅拌反应,跟踪检测反应至结束,除去溶剂,将残留物柱层析分离,得中间体产物5a-5i。(4)目标化合物6a-6i的合成与表征：取1mmol的中间体5,2mmol的乙酰乙酸乙酯，2mmol的Li2CO3，溶于5mL的N,N’-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，TLC检测反应进程，待反应完全，停止反应，反应物冷却至室温，过滤掉固体物质，溶剂减压旋蒸除去，残留物进行柱层析，得到目标产物。6a,1-(2-甲基-5-苯基吡唑并[5,1-a]异喹啉)基-甲酸乙酯,白色固体，收率67％，熔点131～132℃；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.55(m,1H,ArH),7.87–7.81(m,2H,ArH),7.75–7.71(m,1H,ArH),7.63–7.57(m,2H,ArH),7.54–7.47(m,3H,ArH),7.13(s,1H,ArH),4.47(q,J＝7.0Hz,2H,-CO2CH2-),2.64(s,3H,pyrazole-CH3),1.47(t,J＝7.0Hz,3H,-CH3).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ165.3,153.5,140.3,137.9,133.63,130.9,129.8,129.4,129.1,128.3,127.3,127.1,127.0,123.5,114.7,106.4,60.5,15.9,14.5.IR(KBr)ν2973,2930,1708,1527,1453,1337,1271,1179,1124,1087,758,687cm-1.6b,1-(2,9-二甲基-5-苯基吡唑并[5,1-a]异喹啉)基-甲酸乙酯,白色固体，收率71％，熔点118～119℃；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H,ArH),7.83(m,2H,ArH),7.62(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.52–7.46(m,3H,ArH),7.42(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,ArH),7.09(s,1H,ArH),4.47(q,J＝7.0Hz,2H,-CO2CH2-),2.63(s,3H,Ar-CH3),2.58(s,3H,Ar-CH3),1.47(t,J＝7.0Hz,3H,-CH3).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ165.3,153.5,14本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四取代吡唑并异喹啉化合物，如式I所示，其中，R1为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基。

【技术特征摘要】
1.一种四取代吡唑并异喹啉化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)中间体化合物3的制备取化合物1、化合物2、CuI、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺溶于四氢呋喃中，所述化合物1、化合物2、CuI、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺的物质的量之比为1：1：0.1-0.3：0.01-0.1：2，氮气保护下，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完全，将反应物冷却到室温，加水，然后分液萃取，干燥，再进行柱层析，得到化合物3；(2)中间体化合物4的制备将化合物3和对甲苯磺酰肼溶于无水乙醇中，所述化合物3和对甲苯磺酰肼的物质的量之比为1：1，加入浓盐酸,室温下搅拌,反应完毕后待固体析出,抽滤,将固体用乙醇重结晶,得到中间体4；(3)中间体化合物5的制备取化合物4溶于溶剂中,在搅拌作用下加入硝酸银，所述化合物4和硝酸银的物质的量之比为1：0.2，50~80℃下搅拌反应,跟踪检测反应至结束,除去溶剂,将残留物柱层析分离,得中间体产物5；(4)目标化合物的制备取中间体5、乙酰乙酸乙酯和Li2CO3，溶于有机溶剂中，所述中间体5、乙酰乙酸乙酯、Li2CO3的物质的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵云辉，李余波，
申请(专利权)人：湖南科技大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43