一种制备马西替坦的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备马西替坦的方法，所述方法包括如下合成路线：实验证明：本发明专利技术所述方法具有操作简单、反应条件温和、对设备要求低、所用原料价廉易得、生产成本低、易于规模化生产等诸多优点，符合工业化制备马西替坦的生产要求，具有工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于有机化学

技术介绍
马西替坦是瑞±Actelion公司研究开发的一种口服的ETA和ETB双重枯抗剂，是 继波生坦、安立生坦后的内皮素受体枯抗剂，于2013年10月18日获得抑A的批准用于治 疗肺动脉高压（PAH)成人患者，PAH是一种慢性、进展性并使人衰弱的疾病，能导致患者死 亡或需要肺移植。 马西替坦，商品名为化sumit，英文名为macitentan，化学名为N-己氧基]-4-嚼巧基]-N' -丙基礙醜胺。 原研专利W02002053557报道了马西替坦的合成方法： 1)W4-漠苯己酸甲醋为起始原料制备马西替坦，其合成路线如下所示： 其中，正丙胺基礙醜胺钟盐的合成路线如下： 2)另外，该专利还包含W下合成路线： 从上述合成路线可W看出，先接正丙胺基礙醜胺，再接价格便宜的己二醇，其实是 不经济的，会导致生产成本增加，不能理想地满足工业化制备马西替坦的要求。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本专利技术的目的是提供一种制备马西替坦的 方法，W更好地满足工业化制备马西替坦的要求。 为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案： ，是W5-(4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧和己二醇为起始原 料，经離化、亲核取代后与5-漠-2-氯嚼巧反应制得马西替坦，包括如下步骤： a)使化合物1 ;5- (4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧与化合物2 ;己二醇在有机溶剂和碱 的作用下，进行離化反应，制得化合物3 ;2-己 醇；己醇与化合物 4 ;正丙胺基礙醜胺钟盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物5 ;N--N' -丙基礙醜胺； C)使化合物5 ;N--N' -丙基礙 醜胺与化合物6 ;5-漠-2-氯嚼巧在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物7 : 马西替坦； 其合成路线如下所示： 另，是W5-漠-2-氯嚼巧和己二醇为起始原料，先制得 2-己醇，再经離化、亲核取代反应制得马西替坦，包括如下步骤： A)使化合物6 ;5-漠-2-氯嚼巧与化合物2 ;己二醇在有机溶剂和碱的作用下，进 行離化反应，制得化合物8 ;2-己醇；己醇与化合物9 :5-(4-漠苯 基）-4, 6-二氯嚼巧在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物10 :5-(4-漠苯 基）-4-巧-己醇]-6-氯嚼巧；己醇]-6-氯 嚼巧与化合物4 ;正丙胺基礙醜胺钟盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物7 ;马 西替坦； 其合成路线如下所示： 上述的有机溶剂均选自N，N-二甲基甲醜胺、二甲基亚讽、四氨巧喃、甲苯、苯中的 任意一种，优选为N，N-二甲基甲醜胺、二甲基亚讽或四氨巧喃。 上述的碱均选自钢氨、叔了醇钟、己醇钟、甲醇钢、钢、裡、氨氧化钢、氨氧化钟、氨 氧化裡、碳酸锥、碳酸钢、碳酸钟中的任意一种，优选为钢氨、叔了醇钟、钢或碳酸锥。[002引上述的離化反应的温度为0~8(TC，优选为0~30°C。 上述的亲核取代反应的温度为0~3(TC，优选为20~3(TC。 上述的缩合反应的温度为0~80。优选为0~5(TC。 与现有技术相比，本专利技术具有如下显著性进步： 1、操作简单、反应条件温和、对设备要求低； 2、所用原料价廉易得，生产成本低，易于规模化生产； 总之，采用本专利技术方法可更好地满足工业化批量生产马西替坦的要求，具有显著 性工业应用价值。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术提供的技术方案作进一步详细、完整地说明。 实施例1 :己醇 在50血H口瓶中加入10血N，N-二甲基甲醜胺和LOg钢氨化0% )，揽拌下冰 盐水冷却至0°C，滴加0. 62g己二醇（化合物2)，加毕揽拌IOmin;控温在0°C滴加15血 N，N-二甲基甲醜胺与3g5-(4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧（化合物1)配成的溶液，滴毕，揽拌 反应化；缓慢加入30血饱和氯化倭溶液，加毕，揽拌IOmin;用3X30血己酸己醋萃取，合 并有机层，用3X30血水洗；5g无水硫酸镇干燥有机层；于4(TC水浴旋蒸，残留物用己酸己 醋和石油離过柱，即得到2. 5g化合物3 ;2-己 醇； " = 329 ； Ih應R(CDCls) ;S3. 80 ~3. 84 (2H，m), 5 4. 46 ~4. 50 (2H，m), 5 7. 12 ~ 7. 22 (2H,m)，5 7. 59 ~7. 65 (2H,m)，5 8. 47 (1H,S)。 b)制备化合物5 ;N--N' -丙基 礙醜胺己醇、15mL二甲基亚讽、2.Ig丙胺基礙醜胺钟盐（化合物4)，于室温下揽拌反应4她； 加入30血水，加毕，揽拌IOmin;用3X30血己酸己醋萃取，合并有机层，用3X30血水洗；5g 无水硫酸镇干燥有机层；于4(TC水浴旋蒸，残留物用己酸己醋和石油離过柱，即得到3.Ig 化合物5 ;N- -N' -丙基礙醜胺； " = 431 ； Ihnmr(CDCIs) : 5 0. 96 (3H,t)，S1. 60 (2H,m) , 5 2. 98 (2H,t)，5 3.81 ~ 3.85(2H，m), 5 4.46 ~4.51(2H，m), 5 5.67 (1H，s)，5 6.88 (1H，s)，57.14 ~ 7. 24 (2H,m)，5 7. 61 ~7. 67 (2H,m)，5 8. 48 (IH,s)。 C)制备化合物7 ;马西替坦 在250血；口瓶中加入80血四氨巧喃和0.SOg钢氨（60%)，在揽拌条件下，少量 分批加入4. 3g化合物5 ;N--N' -丙基礙 醜胺，加毕，揽拌30min，滴加15mLN,N-二甲基甲醜胺与2.Ig5-漠-2-氯嚼巧（化合物6) 配成的溶液；滴毕，逐渐升温至回流，揽拌回流反应化；缓慢加入IOOmL水，用稀盐酸调抑 至中性，用3X50mL己酸己醋萃取，合并当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备马西替坦的方法，其特征在于，以5‑(4‑溴苯基)‑4,6‑二氯嘧啶和乙二醇为起始原料，经醚化、亲核取代后与5‑溴‑2‑氯嘧啶反应制得马西替坦，包括如下步骤：a)使化合物1：5‑(4‑溴苯基)‑4,6‑二氯嘧啶与化合物2：乙二醇在有机溶剂和碱的作用下，进行醚化反应，制得化合物3：2‑[(5‑(4‑溴苯基)‑6‑氯‑4‑嘧啶基)氧基]乙醇；b)使化合物3：2‑[(5‑(4‑溴苯基)‑6‑氯‑4‑嘧啶基)氧基]乙醇与化合物4：正丙胺基磺酰胺钾盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物5：N‑[5‑(4‑溴苯基)‑6‑(2‑羟基乙氧基)‑4‑嘧啶基]‑N'‑丙基磺酰胺；c)使化合物5：N‑[5‑(4‑溴苯基)‑6‑(2‑羟基乙氧基)‑4‑嘧啶基]‑N'‑丙基磺酰胺与化合物6：5‑溴‑2‑氯嘧啶在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物7：马西替坦；其合成路线如下所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，高河勇，陈琳，
申请(专利权)人：重庆安格龙翔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85