本发明专利技术涉及一种低剂量药物组合物，优选口服组合物，包括治疗有效量的范围在2.5mg至60mg内的[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸(化合物A)。本发明专利技术还涉及一种通过给予所述低剂量药物组合物在哺乳动物中治疗炎症性肠病的方法。此外，本发明专利技术涉及使用化合物A在制备用于治疗哺乳动物中的炎症性肠病的低剂量药物组合物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种低剂量药物组合物，优选口服组合物，包括治疗有效量的甘菊环-3-羰基）-氨 基]-醋酸（化合物A)，范围在2. 5mg至60mg内。本专利技术还涉及一种在哺乳动物中通过给 予所述低剂量药物组合物治疗炎症性肠病（inflammatory bowl disease)的方法。此外， 本专利技术涉及化合物A用于制备用于在哺乳动物中治疗炎症性肠病的低剂量药物组合物的 应用。
技术介绍
炎症性肠病（IBD)是给予引起胃肠道慢性炎症的一组疾病的名称。其是由对宿主 肠道菌群的免疫应答失调所引起的原发性疾病。IBD过程变化广泛，带有急性疾病期伴随其 后的间歇期缓解。IBD的2种主要类型为溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。 溃疡性结肠炎影响结肠和直肠，并且通常仅涉及最里面的内层或粘膜，表现为连 续区域的炎症和溃疡，没有正常组织分段。该疾病仅涉及结肠和直肠的最末端部分，称为溃 疡性直肠炎；在降结肠以下的疾病称为受限或远端结肠炎；而涉及整个结肠的疾病称为全 结肠炎（Kathleen Head, et al ;Altern Med Rev. 2003 ;8 (3) :247-83) 〇 克罗恩氏病是透壁性（影响肠中的所有层）炎症，能够影响消化道从口腔到肛门 的任何部分，但主要是在终端回肠和/或结肠中看到。克罗恩氏病中的肠道炎症和溃疡是 非对称的并以"斑块"出现，伴随健康组织区域散布，并深入延伸到肠壁内，形成肉芽肿性损 伤。克罗恩氏病的几类已经进行了描述，由所涉及的消化道部分和呈现症状定义（Kathleen Head et al;Altern Med Rev. 2004 ;9 (4) :360-401)。这些症状取决于所涉及肠的部分，通 常比溃疡性结肠炎更具变化性。 IBD的临床症状包括腹部绞痛和疼痛、出血性腹泻、严重的紧急性大便、不完全排 空的感觉、发烧、食欲不振、体重减轻和贫血。用于治疗IBD的可用治疗策略包括5-氨基水 杨酸盐（美沙拉秦）、皮质类固醇、免疫调节剂，抗生素和抗-肿瘤坏死因子（TNF)剂。对于 IBD最常用的药物治疗是美沙拉秦，其在剂量强度250mg至2g的范围内可用，推荐通过口服 途径给药至少每天I g或甚至更高的剂量。尽管提及的治疗策略发现是有用的，对5-氨基 水杨酸盐无反应性的患者、与高水平和持久的皮质类固醇使用相关的副作用和不应答/失 去应答、使用的生物制剂的高成本和增加感染和恶化的风险，特别是与免疫调节剂结合时， 是限制性的（Cummins et al ;Lab Invest_. 2013 ;93:378_383)。这表示可用治疗中存在间 隙和存在开发新的治疗剂用于IBD治疗方式的强烈需要。而且，如上所述，IBD是一种慢性 疾病，需要较长的药物持续时间，例如，美沙拉秦通常推荐经口途径6至8周的4g的总日剂 量。因此，高剂量的药物长期使用可能会降低患者的依从性。 尽管还未建立IBD的确切病因，但是研究人员已经发现，在IBD期间，增加的组织 代谢和脉管炎使慢性发炎的粘膜且尤其是上皮细胞缺氧，导致缺氧响应转录因子缺氧诱导 因子（HIF)的激活。 Karhausen等人首次研究了 HIF-I在小鼠结肠炎中的保护作用（J Clin Invest. 2004;114:1098-1106)。在噁唑酮和三硝基苯磺酸（TNBS)诱导的急性结肠炎模 型两者中，HIF-Ia在结肠上皮上中的条件删除增加结肠炎的严重性和屏障功能障碍。已 知HIF激活是与保持肠屏障功能关联的一组目标基因例如HSP 70和抗炎细胞因子白介 素（IL)-IO 的上调-(Braat et al;Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4:754-759)〇 肠上皮HSP 70通过稳定肠上皮细胞间的紧密连接在保护粘膜完整性和功能中 起着重要的作用。这种肠上皮保护与限制性细菌移位和减少炎症有关（Liedel几 et al;，Pediatr Res. 2011;69:395-400)。而且IL-10表达直接与炎性病症关联。已表明 IL-10缺陷型小鼠产生类似于人类中的克罗恩氏病的慢性肠道疾病，且在敲除IL-10的小 鼠中灌胃给予重组乳酸乳球菌株分泌鼠源IL-10防止结肠炎发病，并在由葡聚糖硫酸钠诱 导的慢性结肠炎中引起炎症减少50%。（Braat et al;Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006;4:754-759) W02009002533公开了通过给予抑制HIF羟化酶活性的药剂治疗IBD法方法。它公 开了吡啶-2-甲酰胺、喹啉-2-甲酰胺和异喹啉-3-甲酰胺作为HIF羟化酶抑制剂用于治 疗IBD。它公开了在TNBS诱导的结肠炎动物模型中，以剂量为20mg/kg和40mg/kg每天腹 膜内用药来给药化合物，且发现较高剂量更有效。 以上数据表明公开的HIF羟化酶抑制剂可能有在动物中治疗IBD的潜力。然而， 还没有HIF羟化酶抑制剂可以有效用于治疗的IBD，特别是通过口服给药的确切证据是可 用的，并且市场上还没有可购买的可以用于有效治疗IBD的HIF羟化酶抑制剂药物。 W02011045811公开了噁唑并和噻唑并的衍生物作为HIF羟化酶抑制剂用于治疗 贫血症、局部缺血或由局部缺血病症引起的组织损伤。它公开了当通过腹膜内途径给药至 患病动物时，化合物10对于慢性肾脏疾病（CKD)在较高剂量如在20mg/kg每天两次（约 450mg/天等同人类剂量）的剂量下是有效的。 Jamadarkhana 等人在 Am J. of nephrology (2〇12, 36: 2〇8_218)中公开了化合物 甘菊环-3-羰 基）-氨基]-醋酸，一种新型的HIF羟化酶抑制剂，当腹膜内给药时发现其能有效地预防和 治疗缺血急性肾损伤（AKI)。 Jamadarkhana等人和W02011045811均教导使用HIF羟化酶抑制剂，甘菊环-3-羰基）-氨 基]-醋酸，用于治疗贫血、局部缺血或由局部缺血病症引起的组织损伤如CKD或AKI，特别 是通过肠胃外途径。 本专利技术提供了用于非肠胃外给药，优选口服给药的低剂量药物组合物，包括HIF 羟化酶抑制剂，甘菊环-3-羰基）-氨基]-醋酸（下文称为化合物A)，其对于治疗炎症性肠病（下文 称为IBD)在每天2. 5mg至60mg的剂量范围内是有用的。本专利技术还提供了通过给予包含范 围在每天2. 5mg至60mg的低剂量是有效的治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物治 疗在哺乳动物中的炎症性肠病的方法。
技术实现思路
本专利技术的一方面是提供低剂量药物组合物，其包含化合物A和至少一种选自稀 释剂、粘结剂、崩解剂、PH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体，其中所述组合物在每天 2. 5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。 本专利技术的另一方面是提供用于口服给药的低剂量药物组合物，其包含化合物A和 至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、PH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体，其中所 述组合物在每天2. 5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。 本专利技术的另一方面是提供低剂量药物组合物，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种低剂量药物组合物，包含2.5mg至60mg量的[(2‑羟基‑4‑氧代‑6,7,8,9‑四氢‑4H,5H‑10‑硫杂‑1,4a‑二氮杂‑苯并[a]甘菊环‑3‑羰基)‑氨基]‑醋酸或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体，其中所述组合物能有效地治疗炎症性肠病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：海坦亚·杜特，维贾伊·乔泰瓦利，拉姆·古普塔，希塔尔库马尔·桑巴德，沙伊莱什·德什潘德，吉格内什·科特查，拉梅什·古普塔，桑贾伊·斯里瓦斯塔瓦，拉克西米坎特·奇帕，贾亚·亚伯拉罕，
申请(专利权)人：托伦特药物有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。