本发明专利技术披露了一种式（Ｉ）的新型甲状腺类化合物，及其制备方法，以及包含这种化合物的组合物，以及将这种化合物及组合物用作药剂的应用，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及Ｚ如说明书中所定义。此外，式（Ｉ）的化合物对于甲状腺受体具有显著较低的结合亲和力，因此显著地避免甲状腺中毒效应。本发明专利技术还涉及式（Ｉ）的化合物用于制备治疗各种疾病症状的药物的应用，所述疾病例如是肥胖症、血脂障碍、代谢综合征、以及与代谢综合征有关的并发症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有式(I)的新型甲状腺类化合物，用于制备其的方法、包含这种化合物的组合物、以及这种化合物及组合物在治疗中的应用其中R1、R2、R3、R4以及Z在下文中予以限定。此外，式(I)的化合物对于甲状腺受体具有明显地较低的结合亲和性，并因此显著地避免了甲状腺中毒效应。本专利技术还涉及式(I)的化合物用于制备治疗各种疾病病症的药物的应用，所述病症例如是肥胖症、血脂障碍、代谢综合征以及与代谢综合征相关的并存病。
技术介绍
肥胖症是一种体内能量过度累积的病症，其中存储于人体或其他哺乳动物脂肪组织中的天然能量储备增加至与某些健康状况或发病率增加有关的程度。肥胖症由于能量消耗与能量摄入的不平衡而形成，对于肥胖症的生理学上的治疗方法是达到能量与脂肪的反向平衡。通过节食来减轻体重对于多数患者确实是有效的，但只有极少数人能在长时间内控制保持开始时的体重减轻。 肥胖症已经达到全球性流行性的比例，超过16亿的成年人超重，其中至少4亿人临床上过度肥胖，并且肥胖症是造成慢性疾病和丧失劳动能力的全球性问题的主要原因(WHO情况说明(WHOfact sheet)，2006)。WHO进一步预计，到2015年，将有约23亿成年人超重，并且其中将有超过7亿人过度肥胖。在2005年，全球有至少2千万的5岁以下儿童超重。肥胖症及超重造成了严重慢性疾病的主要风险，所述慢性疾病包括II-型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂障碍、代谢综合征、中风以及某些形式的癌症。影响健康状况的后果包括从增加过早死亡的风险，到降低整个生命质量的严重慢性病症。 尽管长期以来肥胖症与严重健康问题相关，然而仅在最近其才被认为是一种在某种意义上说的出于特定目标而需要药物治疗的疾病。因此，开发以新途径为目标的肥胖症治疗方法已经逐渐成为生物医药以及医疗器械产业的新焦点。(Melnikova I.&Wages DNature Reviews Drug Discovery(2006)；5369-370) 已经证明，已有的用于肥胖症的治疗方法的价值是有限的，这是由于其有效性不足或由于不良反应的比率较高，因此需要一种具有更好的所想要的效果且具有较低副作用的方法。 在早期开发阶段使用各种新的治疗方法的许多化合物，诸如NPY受体拮抗剂、β3激动剂等。目前也正探讨将选择性的甲状腺受体配体用于肥胖症治疗。 流行病学证据(epidemiological evidence)清楚地显示了改变的碳水化合物与脂类代谢、体脂肪和胆固醇的累积与随之而来的心血管疾病风险(诸如动脉粥样硬化、高血压等)之间的关系。动脉粥样硬化是一种动脉疾病，其被认为是全世界的一种主要的死亡致因。流行病学证据已经清楚地将高血脂症确立为由于动脉粥样硬化造成的心血管疾病的主要危险诱因。在近些年来，医疗界已经对降低血浆胆固醇水平，更具体的是低密度的脂蛋白胆固醇给予了更新的重视，以作为预防心血管疾病的必不可少的步骤。目前已经知道“正常”的上限显著地低于以往的理解。因此，可以意识到大部分人现在处于尤其高的风险中。对于男性而言，这种的独立的风险因素包括葡萄糖耐受不良、左心室肥大、高血压。心血管疾病在糖尿病患者中更为普遍，至少部分原因是由于这个群体中存在多个独立的风险因素。因此在一般群体中，尤其是糖尿病患者中成功地治疗血脂障碍具有极大的临床重要性。 高血压是一种发生在人群中作为各种其他异常的附带症状的病症。然而，高血压在许多诱因不明的患者中也是常见的。然而，这样的“原发性(essential)”高血压通常与诸如肥胖症、糖尿病以及高甘油三酸酯血症相关联，这些异常之间的关系目前尚未清楚确定。许多患者在完全没有其他疾病或病症的迹象时显现出高血压的症状。已经知道高血压会直接导致各种并发症，诸如心脏衰竭、肾衰竭以及中风(脑出血)。高血压还能促成动脉粥样硬化以及冠心病的形成。高血压很少单独地显现而是通常与其他心血管风险因素相伴，诸如胰岛素抗性、内脏肥胖以及血脂障碍。这些病症逐渐地使患者虚弱并可能导致死亡。尽管有效的血压控制通常被看作是降低高血压长期并发症的最重要的手段，但是治疗指南现正开始结合全球心血管风险管理的概念以改善对患者的治疗成效。 代谢综合征(代谢异常的集合)是胰岛素抗性、血脂障碍、肥胖症以及高血压的组合，其由心血管疾病(CVD)引起的发病率和死亡率的增加。在一般人群中，代谢综合征使得CVD的风险因子增加了1.65。代谢综合征的存在预示了总死亡率及心血管疾病死亡率的增加(Eberhard Ritz，Am.J Cardiol(2007)；10053-60)。在其中一项研究中，经预测，超过20％的美国成年人存在代谢综合征(Young-Woo Park et al.Arch intern Med(2003)；163427-436)。 在II型糖尿病中，肥胖症及血脂障碍也极为普遍，且大约70％的2型糖尿病患者还患有高血压，这再一次使得心血管疾病的死亡率增加。 影响葡萄糖和脂质代谢的代谢异常诸如高脂血症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖耐受性、以及高血压具有导致慢性病症的长期健康影响，包括心血管疾病及过早的发病率。这种代谢异常及心血管异常可以彼此关联、恶化或引发，并产生仍然不太清楚的反馈机制。 因此，多因素干预对于预防II型糖尿病及降低与代谢综合征相关的全球性心血管风险是很关键的(Richard Ceska，Diabetes andVascular Disease Research(2007)；4(suppl)S2-S4)。此外，已经证明多因素干预比降低全球性心血管疾病风险降低的单独风险因子更有益。目前，还无法提供同时处理代谢综合征的多种组成的单独治疗。 对TSH的刺激作出反应的甲状腺产生T4、T3以及rT3。尽管T4、T3及rT3在甲状腺中产生，但是T4在数量上是主要的次级产物。甲状腺中的T3和rT3的量被调节至非常小，且此产量与周围的产生量(peripheral production)相比是不显著的。T4经转化为T3或rT3，或通过结合、脱氨或脱羧而被除去。据估计，超过70％的产生于甲状腺中的T4在周围组织中最终经脱碘而形成T3或rT3。尽管在甲状腺中产生一些T3，但是大约80％-85％的T3在甲状腺外主要由肝及肾脏中T4的转化而产生。T3和rT3的进一步降解导致形成许多不同的二碘甲腺原氨酸3，5-T2、3，3′-T2以及3，5′-T2(KellyGS.Altern Med Rev(2000)；5(4)306-333)。在结构上所有的甲状腺激素可分成两类环，即主环(prime ring)和非主环(non-prime ring)，其SAR表明分别在主环和非主环上的(3′-、5′-、3-和5-)处的取代基的不可预见的作用行为(Burger′6th edition，vol 3，第564-565页)。T3被认为是代谢最活跃的甲状腺激素。各种实验证据表明甲状腺激素的主要作用是通过T3来调节的。甲状腺激素实质上影响身体中每个细胞的新陈代谢。这些激素在正常水平时能够维持体重、代谢速率、体温、以及情绪，并且影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲状腺功能减退时会发生体重增加、高水平的LDL胆本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ 其中，Ｒ↑［１］与Ｒ↑［３］相同或不同，且独立地选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＣＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＣＯＮＨ－芳基、－ＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ－Ｒ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［５］、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基－芳基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｒ↑［６］、－１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］－芳基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］－Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ－芳基、－ＣＯＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基－芳基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基－Ｒ↑［６］、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［５］、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）－芳基、－ＮＨＣ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基芳基、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↑［６］、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－芳基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－芳基、－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［６］、卤素、氰基、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ－芳基、－Ｏ－杂芳基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基－芳基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－芳基、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－Ｒ↑［６］或－ＳＯ↓［２］ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］； Ｒ↑［５］与连接于其上的氮原子一起形成饱和或不饱和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）元环，其还可有含１－２个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子，并且其可选地被一种或多种选自以下的取代基所取代：氧代、－ＣＯＯＨ、卤素、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↑［６］选自苯基或含有１－４个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉克西米坎特奇帕，希塔尔库马尔普哈拉伊桑巴德，拉梅什古普塔，达温德图利，阿肖克卡苏德，希拉里孟希，M阿米尔西迪基，苏布拉特库马尔巴塔米斯拉，C杜特，维贾伊乔泰瓦利，
申请(专利权)人：托伦特药物有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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