生产吡唑化合物的方法技术

本发明专利技术涉及通过新型中间体生产取代的吡唑基化合物的方法以及使得能够通过商业可行的合成路线合成最终产物的用于制备这类中间体的独特方法。本发明专利技术还涉及生产取代的吡唑基甲状腺样化合物的新型方法，和固体形式的3‑{4‑[(7‑羟基‑6‑甲基‑茚满‑4‑基)甲基]‑3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基}‑丙酸、其药物组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产吡唑化合物的方法
本专利技术涉及通过新型中间体生产取代的吡唑基化合物的方法和使得能够通过商业可行的合成路线合成最终产物的用于制备这类中间体的独特方法。本专利技术还涉及生产取代的吡唑基甲状腺样化合物的新型方法，和固体形式的3-{4-[(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}-丙酸、其药物组合物及其制备方法。
技术介绍
在美国专利No.8,143,424和8,378,118中公开了取代的吡唑基甲状腺样化合物。这些专利中所述的合成路线包括用碘甲烷保护中间体的羟基，随后进行后续合成转化。最终，用三溴化硼使甲基保护基脱保护以获得最终产物。在性质上，碘甲烷和三溴化硼是高危险性的。因此，在本领域中需要提供避免使用这些试剂以及还适合于商品化生产的生产取代的吡唑基甲状腺样化合物的替代方法。此外，上述美国专利中描述的用于生产中间体的合成方法包括危险性试剂，如锌-汞和氯化铝的使用。所述方法还包括在高温下的反应、高真空蒸馏和用于纯化的柱色谱法，由于其消耗更多的溶剂、时间和能量，这使得药物产品合成在商业规模上是不可行的。因此，本专利技术人已开发了新型合成路线，其避免了以上缺点并且通过商业上可行的合成路线生产最终产物。本文还描述了固体形式的3-{4-[(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}丙酸。与其作为药物的效力相关的固体的性质可以依赖于固体的形式。例如，在药物物质中，固体形式的变化可以导致性质差异，如溶解速率、口腔吸收、生物利用度、毒理学结果以及临床效力。本文描述的3-{4-[(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}-丙酸的固体形式是3-{4-[(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}丙酸的结晶形式、盐、溶剂化物和水合物。
技术实现思路
本专利技术涉及生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：其中：R1、R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基甲硅烷基、C1-10烷基甲硅烷基醚、取代的或未取代的卤代烷基、环亚酰胺或C1-20烷基三环(三环烷基，alkyltricyclic)；n是1至5；所述方法包括：用适合的保护基保护化学式(II)的化合物以获得化学式(III)的化合物，其中，R1如上所述；其中R1为如上所定义的并且Pg1是羟基保护基，但条件是Pg1不是甲基；用适合的还原剂还原化学式(III)的化合物以获得化学式(IV)的化合物，其中以上定义了R1和Pg1；将化学式(IV)的化合物与适合的羟基活化剂反应以获得化学式(V)的化合物，其中R1和Pg1为如上所定义的，并且X是离去基团；将化学式(V)的化合物转化为化学式(VI)的化合物，其中R1、R2、R3和Pg1为如上所定义的；使化学式(VI)的化合物与化学式(VII)或(VIIb)的化合物反应以获得化学式(VIII)的化合物，其中R4和n为如上所定义的，并且X是离去基团；其中R1、R2、R3、R4、n和Pg1为如上所定义的；并且使化学式(VIII)的化合物脱保护以获得化学式(I)的取代的吡唑化合物。在优选的实施方式中，取代基R1、R2和R3是甲基；R4是H或C1-6烷基；n为2；X是Cl、Br或I；并且Pg1是苄基。本专利技术还涉及生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：其中：R1、R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基甲硅烷基、C1-10烷基甲硅烷基醚、取代的或未取代的卤代烷基、环亚酰胺或C1-20烷基三环；n是1至5；所述方法包括将化学式(V)的化合物转化为化学式(VIa)的化合物，其中R1为如上所定义的并且Pg1是羟基保护基，但条件是Pg1不是甲基并且X是离去基团；其中R1、R2、R3和Pg1为如上所定义的；使化学式(VIa)的化合物与肼反应以获得化学式(VI)的化合物，其中R1、R2、R3和Pg1为如上所定义的；并且将化学式(VI)的化合物转化为化学式(I)的取代的吡唑化合物。在优选的实施方式中，取代基R1、R2和R3是甲基；R4是H或C1-6烷基；n为2；X是Cl；并且Pg1是苄基。本专利技术还涉及生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：其中：R1、R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基甲硅烷基、C1-10烷基甲硅烷基醚、取代的或未取代的卤代烷基、环亚酰胺或C1-20烷基三环；n是1至5；所述方法包括用适合的保护基保护化学式(IX)的化合物以获得化学式(X)的化合物，其中R1为如上所定义的；其中R1为如上所定义的并且Pg1是羟基保护基，但条件是Pg1不是甲基；将化学式(X)的化合物转化为化学式(V)的化合物，其中R1和Pg1为如上所定义的，并且X是离去基团；并且将化学式(V)的化合物转化为化学式(I)的取代的吡唑化合物。[或]用适合的保护基保护化学式(II)的化合物以获得化学式(III)的化合物，其中R1如上所描述的；其中R1为如上所定义的并且Pg1是羟基保护基，但条件是Pg1不是甲基；使化学式(III)的化合物与还原剂反应以获得化学式(IV)的化合物，其中R1和Pg1是以上所定义的；使化学式(IV)的化合物与适合的羟基活化剂反应以获得化学式(V)的化合物，其中R1和Pg1为如上所定义的，并且X是离去基团；并且将化学式(V)的化合物转化为化学式(I)的取代的吡唑化合物。在优选的实施方式中，取代基R1、R2和R3是甲基；R4是H或C1-6烷基；n为2；X是Cl；并且Pg1是苄基。本专利技术还涉及生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：其中：R1、R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180922 IN 2018210357411.一种用于生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：



其中：
R1、R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基甲硅烷基、C1-10烷基甲硅烷基醚、取代的或未取代的卤代烷基或C1-20烷基三环；
n是1至5；
所述方法包括
在存在缩合剂的情况下使化学式(XIX)的化合物与化学式(XX)的化合物缩合以获得化学式(VIIIa)的化合物，



其中R2、R3、R4和n为如上所定义的；



其中R是H或Pg1；
其中Pg1是羟基保护基，并且R1为如上所定义的；



其中R、R1、R2、R3、R4和n为如上所定义的；并且任选地使化学式(VIIIa)的化合物脱保护和/或水解以获得化学式(I)的取代的吡唑化合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中取代基R1、R2和R3是甲基；R4是H或C1-6烷基；n为2；并且Pg1是甲基或苄基。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述缩合剂选自包含甲醛、多聚甲醛、1,3,5-三噁烷或它们的混合物的组。


4.根据权利要求1所述的方法，其中任选地在存在酸催化剂的情况下进行化学式(XIX)的化合物与化学式(XX)的化合物的缩合，所述酸催化剂选自盐酸、硫酸、p-甲苯磺酸、氯化锌或氯化锡(II)。


5.根据权利要求1所述的方法，其中在存在溶剂的情况下进行缩合反应，所述溶剂选自乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、环己烷、甲苯、二甲苯或苯。


6.根据权利要求1所述的方法，其中在存在三溴化硼或碳负载钯的情况下进行化学式(VIIIa)的化合物的脱保护。


7.根据权利要求1所述的方法，其中在存在碱的情况下进行化学式(VIIIa)的化合物的水解，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾。


8.一种用于生产化学式(XIX)的化合物的方法，



其中：
R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基甲硅烷基、C1-10烷基甲硅烷基醚、取代的或未取代的卤代烷基或C1-20烷基三环；
n是1至5；
所述方法包括
使化学式(XXI)的化合物与化学式(VII)的化合物缩合以获得化学式(XIX)的化合物，



其中R2和R3为如上所定义的；



其中R4和n为如上所定义的，并且X是离去基团。


9.根据权利要求8所述的方法，其中取代基R2和R3是甲基；R4是H或C1-6烷基；n为2；并且X是Cl或Br。


10.根据权利要求8所述的方法，其中在存在碱的情况下进行化学式(XXI)的化合物与化学式(VII)的化合物的缩合，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾。


11.根据权利要求8所述的方法，其中在存在溶剂的情况下进行缩合反应，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮。


12.根据权利要求8所述的方法，其中在存在相转移催化剂的情况下进行缩合反应，所述相转移催化剂选自季铵盐、鏻盐、冠醚、聚乙二醇和它们的组合。


13.一种用于生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：



其中：
R1、R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基甲硅烷基、C1-10烷基甲硅烷基醚、取代的或未取代的卤代烷基或C1-20烷基三环；
n是1至5；
所述方法包括
使化学式(XX)的化合物与化学式(XXII)的化合物在存在缩合剂的情况下缩合以获得化学式(VIb)的化合物，



其中R是H或Pg1，
其中Pg1是羟基保护基，并且R1为如上所定义的；



其中R2和R3为如上所定义的；



其中R、R1、R2和R3为如上所定义的；使化学式(VIb)的化合物与肼环化以获得化学式(VIc)的化合物，



其中R、R1、R2和R3为如上所定义的；以及将化学式(VIc)的化合物转化为化学式(I)的取代的吡唑化合物。


14.根据权利要求13所述的方法，其中取代基R1、R2和R3是甲基；R4是H或C1-6烷基；n为2；并且Pg1是甲基或苄基。


15.根据权利要求13所述的方法，其中所述缩合剂选自包含甲醛、多聚甲醛、1,3,5-三噁烷或它们的混合物的组。


16.根据权利要求13所述的方法，其中任选地在存在酸催化剂的情况下进行化学式(XX)的化合物与化学式(XXII)的化合物的缩合，所述酸催化剂选自盐酸、硫酸、p-甲苯磺酸、氯化锌或氯化锡(II)。


17.根据权利要求13所述的方法，其中在存在溶剂的情况下进行缩合反应，所述溶剂选自乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、环己烷、甲苯、二甲苯或苯。


18.一种用于生产化学式(I)的取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶体和水合物的方法：



其中：
R1、R2和R3各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R4选自H、C1-10饱和或不饱和的烷基、C1-10取代的或未取代的芳基烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基甲硅烷基、C1-10烷基甲硅烷基醚、取代的或未取代的卤代烷基或C1-20烷基三环；
n是1至5；
所述方法包括
使化学...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉梅什·钱德拉·古普塔，莫汉·辛加拉维尔，拉克西米坎特·奇帕，阿肖克·卡孙德拉，
申请(专利权)人：托伦特药物有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN