MmpL3抑制剂、组合物及其用途制造技术

本发明专利技术披露了分枝杆菌膜蛋白MmpL3的抑制剂、包含这些抑制剂的组合物及其制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MmpL3抑制剂、组合物及其用途
本披露总体上涉及分枝杆菌膜蛋白3(MycobacterialmembraneproteinLarge3，MmpL3)的小分子抑制剂，及其用作例如治疗诸如感染等的疾病的治疗剂的用途。
技术介绍
分枝杆菌属于含有分枝菌酸的放线菌，主要特征是细胞壁含有大量的脂质，主要是分枝菌酸。这与其染色性、生长特征、致病性和抗性密切相关。一般来说，它不容易着色。如果着色或降解后能抵抗强脱色剂盐酸的脱色，也称为抗酸杆菌。该属没有鞭毛，无芽孢，不产生内毒素和外毒素，并且其致病性与细菌组分有关。存在许多类型，可分为结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)复合群、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)。结核分枝杆菌(Mtb)是导致结核病(TB)的病原菌并属于一类分枝杆菌。它主要通过呼吸道传播，可引起诸如咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困难等症状。除非身体免疫力下降，否则感染结核病的健康人不一定会生病。结核病是全世界第九大死亡原因以及主要单一病原体感染死亡原因，高于HIV/AIDS。据估计，2016年HIV阴性的人中有130万人死于结核病(相比于2000年的170万人有所下降)。HIV阳性的人中有374,000人死于结核病。据估计，2016年在世界范围内有肺结核新增病例1040万例，包括90％成年人，65％为男性，其中10％伴有HIV(非洲74％)，并且印度、印度尼西亚、中国、菲律宾和巴基斯坦占结核病新病例的56％。结核分枝杆菌(Mtb)于1882年被德国微生物学家RobertKoch发现。在显微镜下，Mtb是细长或直线形杆菌。结核分枝杆菌是专性好氧细菌，其生长非常缓慢。在固体培养基上，Mtb的生长时间为18-20小时，并且培养时间需要8天至8周。在大多数培养基类型上，菌落粗糙。Mtb具有蜡状细胞壁，对干燥条件和强酸和碱具有极大的抗性，许多化学消毒剂无法渗透。结核分枝杆菌复合体包括人型、牛型、鼠型和非洲型，其中人型、牛型和非洲型是致病性的。牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)短而粗，鸟型分枝杆菌(Mycobacteriumavium)呈多形态。在旧的培养基的细胞中观察到分枝。与一般革兰氏细菌不同，该细菌的细胞壁不仅有肽聚糖，还有特殊的糖脂。由于糖脂的影响，革兰氏染色不容易着色，而抗酸染色为红色。卡介苗(BacillusCalmette-Guerin，BCG)是从减毒的牛分枝杆菌中分离出来，具有与牛分枝杆菌相同的特征，致病性较低，并在含甘油培养基中生长良好。耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmati)是分枝杆菌中的耐酸菌株，长3至5μm，形状为杆状，并可以用金胺O-罗丹明荧光法染色。因为它是“迅速生长菌”且是非致病性的，研究人员使用它作为研究其他类型的分枝杆菌的简单模式。该细菌具有多于2000个与Mtb同源的基因，并且具有与Mtb和其他分枝杆菌物种相同的独特细胞壁结构。因此，研究人员经常将它用于结核病治疗药物的表型筛选。海分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)是存在于海水和淡水中的一类细菌，属于分枝杆菌并与结核分枝杆菌属于同一属。它是一种非共生细菌，可在入侵人体后引起机会性感染。中等长至长杆菌，时常交插。通常将它在浓厚蛋培养基上稀释接种，在30℃培育7天或更久，菌落光滑至粗糙。在黑暗中生长的菌落无色素；光照下或短时间受光，幼龄菌落鲜黄色。海分枝杆菌在28℃-32℃下最活跃，超过37℃则较难生存。因此，一旦它入侵人体，只会在人体的筋膜蔓延，不会入侵温度较高的内脏器官。麻风分枝杆菌通常称为麻风，可引起麻风病，这是一种慢性传染病。麻风分枝杆菌的形态和染色与结核分枝杆菌相似。细长、略带弯曲，常呈束状。革兰氏染色和抗酸染色均为阳性。经治疗后，可呈短杆状、颗粒状或念珠状多形性，可能是L型变异。未经彻底治愈可导致复发。麻风分枝杆菌抗酸染色为红色，革兰氏染色为阳性。在干燥环境中7天以内有繁殖能力。低温环境中存活时间较长，在-60℃至-13℃下可存活数月，在0℃下可存活3周。分枝杆菌编码的MmpL3是一种具有12个跨膜螺旋的整合膜蛋白，其起作用以输出间质或外膜所需的呈海藻糖单分枝菌酸酯(TMM)形式的分枝菌酸。分枝杆菌膜蛋白3(MmpL3)对于分枝杆菌的体内存活和致病性是必不可少的，因此MmpL3膜蛋白是针对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的关键药物靶标。据报道，SQ109靶向结核分枝杆菌膜蛋白MmpL3，并且该药物已进入临床II阶段。另外，称为大麻素受体(CB1)抑制剂的化合物利莫那班是一种新型的减肥丸。报道称，利莫那班对结核分枝杆菌(H37Rv)具有显著影响，并且生物学研究已经显示利莫那班靶向MmpL3。
技术实现思路
本文提供了化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，它们可用于治疗和/或预防细菌感染，如分枝杆菌感染。在某些实施例中，提供了抑制MmpL3活性的化合物。在某些实施例中，提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：环A是5元杂芳基，其中X1是C或N，X2、X3、X4和X5独立地选自C、N、O和S，条件是X2、X3、X4和X5中不超过一个是O或S，并且X1、X2、X3、X4和X5中至少一个是C；L1是*-N(R1b)CO-、*-CON(R1b)-、*-OCO-、*-COO-、*-N(R1b)SO2-、*-SO2N(R1b)-、*-N(R1c)CON(R1b)-、*-CO-L1a-CO-、*-L1a-CO-或亚烷基，其中任选地该亚烷基的CH2基团中的一个或多个被独立地选自下组的基团替代，该组由以下各项组成：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5或7元亚杂环基；*表示与R1的连接点；L1a是5、6或7元亚杂环基；每个R1b独立地是H或C1-3烷基；每个R1c独立地是H或C1-3烷基；每个m和n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15环烷基；每个R1a独立地选自卤基、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；当X2是C时，R2是H、卤基、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，当X2是N时，R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181120 CN PCT/CN2018/1163501.一种具有式I的化合物



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
环A是5元杂芳基，其中X1是C或N，X2、X3、X4和X5独立地选自C、N、O和S，条件是X2、X3、X4和X5中不超过一个是O或S，并且X1、X2、X3、X4和X5中至少一个是C；
L1是*-N(R1b)CO-、*-CON(R1b)-、*-OCO-、*-COO-、*-N(R1b)SO2-、*-SO2N(R1b)-、*-N(R1c)CON(R1b)-、*-CO-L1a-CO-、*-L1a-CO-或亚烷基，其中任选地该亚烷基的CH2基团中的一个或多个被独立地选自下组的基团替代，该组由以下各项组成：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5、6或7元亚杂环基；
*表示与R1的连接点；
L1a是5、6或7元亚杂环基；
每个R1b独立地是H或C1-3烷基；
每个R1c独立地是H或C1-3烷基；
R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15环烷基；
每个R1a独立地选自卤基、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；
当X2是C时，R2是H、卤素、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是N时，R2不存在或是H、卤素、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是O或S时，R2不存在；
当X3是C时，R3是H、卤基、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是N时，R3不存在或是H、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是O或S时，R3不存在；
当X4是C时，R4是H、卤基、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是N时，R4不存在或是H、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是O或S时，R4不存在；
当X5是C时，R5是H、卤基、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R5a取代的烯基、任选地被一至五个R5a取代的炔基、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是N时，R5不存在或是H、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R5a取代的烯基、任选地被一至五个R5a取代的炔基、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是O或S时，R5不存在；
每个R2a、R3a、R4a或R5a独立地选自卤基、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；并且
每个R6独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中环A是吡咯、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑或噻二唑。


3.如权利要求1所述的化合物，其具有式：









或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中L1、R1、R2、R3、R4、R5是如权利要求1所定义的。


4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基。


5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的苯基或任选地被一至五个R5a取代的6元杂芳基。


6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3和R4中一个或两个是任选地被一至五个R5a取代的经取代芳基或任选地被一至五个R5a取代的经取代杂芳基。


7.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：



或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R5、R4a和L1是如权利要求1所定义的，
Z是CR4a或N；
q是0、1、2或3；并且
L4是键或CH2。


8.如权利要求1所述的化合物，其具有式III：



或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R5和L1是如权利要求1所定义的，
每个R3b和R3c独立地是H或R3a；并且
每个R4b和R4c独立地是H或R4a。


9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1是*-N(R1b)CO-、*-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CO-L1a-CO-、*-(CH2)m-L1a-CO-、*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-OCO-、*-(CH2)n-L1a-(CH2)m-、*-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)-(CH2)m-或*-N(R1c)-(CO)-(CH2)n-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-；其中
*表示与R1的连接点；
L1a是5或6元亚杂环基；
每个R1b独立地是H或C1-3烷基；
每个R1c独立地是H或C1-3烷基；
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


10.如权利要求1所述的化合物，其具有式I-C、II-C、III-C、IV-C、V-C和VI-C：









或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，李俊，张兵，杨海涛，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：上海;31