泊沙康唑口服混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑口服混悬剂及其制备方法。其由以下重量比的成分组成：泊沙康唑4份，聚山梨酯-80 1份，二甲硅油0.3份，苯甲酸钠0.2份，枸橼酸钠份，适量，枸橼酸适量，甘油10份，黄原胶0.3份，麦芽糖浆35份，二氧化钛0.4份，香精0.3份，加纯化水至100ml。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种。
技术介绍
目前，真菌感染是有害人类健康、危及人类生命的一类常见病。近年来，由于人体 免疫缺陷病（HIV)的流行以及对癌症、器官移植患者使用了较强的免疫抑制药物，严重真菌 感染及其病死率呈上升趋势。三唑类抗真菌药较两性霉素B和氟胞嘧啶抗菌活性更强、毒 性更低，因而被广泛地应用于临床，但是第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低并有药 物相互作用和耐药性等问题，已不能满足临床迫切需求。第二代三唑类抗真菌药物泊沙康 唑的研发成功克服了上述种种局限。泊沙康唑是新一代三唑类抗真菌药。在体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑 对微生物如曲霉属、念珠菌属等具有抗菌活性，也对其他唑类药物耐药的酵母和霉菌具有 广谱抗真菌活性。 侵袭性念珠菌病是目前临床上最常见的侵袭性真菌病，其治疗始终是临床的巨大 挑战之一。Vazquez等主持的多中心、随机、双盲的研究发现，在合并人免疫缺陷病毒（HIV) 感染的患者中分别采用泊沙康唑和氟康唑治疗口腔念珠菌感染，参与该研究的患者CD4细 胞计数平均80/_3,大部分患者未接受抗病毒治疗，治疗第1天分别口服氟康唑和泊沙康唑 200mg，此后连续13天给予100mg，治疗结束后泊沙康唑和氟康唑组患者的临床治愈率分别 为91. 7%和92. 5%，病原学治疗成功率均为68%，但在其后第42天的随访中，泊沙康唑组真 菌学治疗成功率（40. 6%)高于氟康唑组（26. 4%)。另一项研究发现泊沙康唑在治疗氟康唑 难治性口腔念珠菌病及食道念珠菌病，临床治愈率达73%。恶性血液病患者的曲霉感染率已超过念珠菌，病死率更高达70-90%，合并中枢神 经系统感染后病死率更高，但传统抗真菌药物的疗效有限。Walsh等对193例恶性血液 病合并难治性曲霉感染分别应用泊沙康唑、伏立康唑或棘白菌素类药物补救治疗，泊沙康 唑总有效率最高（42%比26%);对侵袭性肺曲霉病的疗效最好（39%比25%)，对播散性曲 霉菌病更有效（53%比45%)。Raad等在血液系统恶性肿瘤并侵袭性曲霉病初始治疗失败 后再给予泊沙康唑行补救治疗，总有效率高达40%(21/53)，而高剂量两性霉素B脂质体 (彡7. 5mg?kg1 ?d3组的有效率为8% (4/52)，高剂量两性霉素B脂质体联合卡泊芬净组 的有效率为11%(4/38)，3种治疗方案的归因病死率分别为40%、65%及68%。另一项回顾性 研究发现在血液系统恶性肿瘤合并肺部曲霉感染的患者，泊沙康唑补救治疗的疗效与两性 霉素B脂质体联合伊曲康唑相当，优于前者单药治疗，需要接受机械通气治疗的患者较少。 随着真菌耐药性增加，泊沙康唑作为新一代三唑类抗真菌药物，具有广谱、高效、 耐药性强，不良反应小等优势，必将广泛应用于临床，具有良好的发展前景。泊沙康唑是美国默沙东制药公司开发的新一代三唑类抗真菌药物， 化学名称：4- 甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2--2, 4-二氢-3H-1，2, 4-三唑-3-酮， 主成分结构式：其口服混悬液于2005年11月在欧洲首次上市，于2013年在中国上市，商品名：Noxafil?。泊沙康唑作为新一代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、活性高、耐药强、安全性 好等优势，目前已广泛应用于临床，具有较好的发展前景。葡萄糖浆基本上转化值较高，半 固体的，使用不方便，要溶解。其生产工艺复杂，需其他粉碎方式进行预处理。低压处理对 设备要求高，生产设备成本高。
技术实现思路
本专利技术提供一种泊沙康唑混悬液，其特征在于，其由以下重量比的成分组成：(1)按批生产指令单称取泊沙康唑原料、聚山梨酯-80、二甲硅油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸 橼酸钠、甘油、黄原胶和麦芽糖浆。 (2)向配料桶中加入配制总量30%的纯化水及聚山梨酯-80,搅拌溶解后加入处方 量泊沙康唑，继续搅拌至分散均匀后继续加入二甲硅油，并分散均匀，备用。 (3)上述分散均匀的药液均质处理，，均质结束后向均质机中加入配制的纯化水， 冲洗残留药液，加入至配料桶中。 (4)向配料桶中加入经均质处理的药液，加入苯甲酸钠，搅拌直至混合均匀后向配 液罐中缓慢加入黄原胶，边加边恒速搅拌，加完黄原胶后继续搅拌，在不搅拌的情况下静置 30min，后加入配料灌中。 (5)向配液罐中加入甘油、麦芽糖浆，边加边恒速搅拌直至混合均匀。 (6)取处方量二氧化钛加纯化水分散均匀后加至配液罐中，边加边恒速搅拌直至 混合均匀后加入香精，搅拌直至混合均匀。 (7)以pH4. 0的枸橼酸一枸橼酸钠缓冲液调节pH至4. 3-4. 7。 (8)向配液罐中加入纯化水至全量并混合均匀，中间体取样进行中间控制检测，合 格后供灌装。 其中步骤3)中均质处理压力为30_60MPa。 其中步骤3)中均质处理至原料粒径：小于3ym的颗粒数彡65%，小于10ym的颗 粒数彡99%，中位值在I. 5~1. 85ym之间； 其中步骤3)均质结束后向均质机中加入配制总量10%的纯化水。 步骤6)纯化水为总量5%， 以lmol/L枸橼酸、lmol/L枸橼酸钠配制枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液 其中，步骤8)配制结束至开始灌装不超过4小时，如4小时内中间体检验未结束，则不 等待中间体检验结果，直接进行灌装。 本专利技术的泊沙康唑口服混悬液自制样品30分钟的平均溶出度均大于85% 本专利技术的泊沙康唑口服混悬液含量均匀度应为标示量的95. 0~105. 0%，含苯甲酸钠 (C7H5NaO2)应为 1. 80~2. 20mg/ml。 本专利技术的泊沙康唑口服混悬液有关物质的限度为：杂质I不超过0. 2%，杂质II不 超过0. 2%，其他单杂不超过0. 2%，总杂质不超过0. 4%。 本专利技术的泊沙康唑口服混悬液黏度为900~3200cp。 本专利技术的泊沙康唑口服混悬液生产工艺简单，节约了部分工艺，仅需8道工序即 可完成本品的配制，可大大降低生产耗时及生产成本； 泊沙康唑原料仅需进行低压处理即可达到目标粒径，且无需其他粉碎方式进行预处 理。低压处理对设备要求低，可大大降低生产设备成本； 麦芽糖浆有低转化值的，液体状的直接用； 从制剂处方工艺研究结果看，工艺稳定，适合产业化生产；质量研究结果和稳定性研究 结果表明，本品的质量稳定可控，本品的包装符合运输、存储和使用过程中的要求。【具体实施方式】 实施例1 处方制备方法： (1)按批生产指令单称取泊沙康唑原料、聚山梨酯-80、二甲硅油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸 橼酸钠、甘油、黄原胶、麦芽糖浆、二氧化钛、香精，严格执行一人称量、一人复核，同时填写 称量、复核记录。(2)向配料桶中加入配制总量30%的纯化水及聚山梨酯-80,搅拌溶解后加入处方 量泊沙康唑，继续搅拌至分散均匀后继续加入二甲硅油，并分散均匀，备用。(3)上述分散均勾的药液经均质机(压力30_60MPa)处理，至原料粒径：小于3ym的颗粒数彡65%，小于10ym的颗粒数彡99%，中位值在I. 5~1. 85ym之间，均质 结束后向均质机中加入配制总量10%的纯化水，冲洗均质机中残留药液，加入至配料桶中。 (4)向配料桶中加入经均质机处理的药液，加入苯甲酸钠，搅拌直至混合均匀后向 配液罐中缓慢加入黄原胶，边加边恒速搅拌，加完黄原胶后继续搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泊沙康唑混悬液，其特征在于，其由以下重量比的成分组成：。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曹龙祥，董自波，杭夏清，邵建国，李萍，
申请(专利权)人：济川药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32