异长叶烷基吡唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了异长叶烷基吡唑类化合物及其合成方法和应用。该类化合物的合成方法包括：以异长叶烷酮为原料，在碱性催化剂叔丁醇钾的作用下，分别与苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛等芳香醛进行羟醛缩合反应，得到7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物；然后，7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物再与水合肼进行缩合、环化和脱氢芳构化反应，得到异长叶烷基吡唑类化合物。本发明专利技术的两种化合物（b-8）和（b-9）对由脂多糖所致人脐静脉内皮细胞炎性损伤具有显著的保护作用，是极具潜力的抗炎化合物。

【技术实现步骤摘要】
异长叶烷基吡唑类化合物及其应用
本专利技术属精细有机合成技术和药物合成
，涉及异长叶烷基吡唑类化合物，具体涉及异长叶烷基吡唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
吡唑类化合物作为杂环化合物的一个重要分支，是一类具有非常广谱生物活性的含氮杂环化合物。在吡唑环上的1-位没有任何取代基时，该类化合物之间就会存在一种互变异构的现象。吡唑环是天然生物碱的核心结构之一，如珠娜等从滑桃树内生链霉菌5B发酵产物中发现的吡唑生物碱—5,6-二氢-2-异丙基-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、南非醉茄中的所含的睡茄碱、食用菌中所含的吡唑-3-羧酸、陵菜主茎中分离得到的陵菜吡唑生物碱。在医学上，越来越多的研究表明吡唑类化合物具有消炎、抗抑郁、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。鉴于吡唑类化合物在有机合成以及药物中的重要性，而且由于天然吡唑类化合物存在含量少、分离纯化困难等诸多缺点，大部分吡唑衍生物则通过合成得到，有机合成化学家对吡唑的合成与应用进行了广泛的研究。美国Searle制药厂研发的塞来西布(Celeoxib)是非甾体环氧化酶-2-(COX-2)选择性抑制剂，具有抗炎作用强，无肠胃道溃疡、出血等副作用，可作为风湿性、类风湿性关节炎及骨关节炎的有效治疗药物。Nesrin等发现1-氨基硫羰基-3-对甲氧苯基-5-(2-吡咯基)-4,5-二氢吡唑衍生物对阿尔茨海默氏症具有良好的治疗效果；Lv等报道含硫脲骨架的吡唑衍生物是表皮生长因子受体激酶的有效抑制剂，是一种有效的抗癌药物，对卵巢癌、肺癌等具有潜在的治疗效果；Mohamed等发现一种吡唑衍生物具有抗抑郁和抗痉挛活性，其效果比现有的抗抑郁药物丙咪嗪还要好；于2013年10月被FDA批准上市的瑞司瓜特(Rioiguat)是德国拜耳公司研制的首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，该药用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)。在农业领域，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性，具有广阔的开发前景，如由日本日产公司在1982年创制了带吡唑环的磺酰脲类除草剂—吡嘧磺隆(Pyrazosulfuro)，它是侧链氨基酸合成抑制剂，可防除阔叶杂草和莎草，对水稻安全；1-位吡唑酰胺对烟蚜和朱砂叶螨具有100％的致死率，4-位吡唑酰胺类化合物对包菜小菜蛾的致死率达90％以上，5-位吡唑酰胺类化合物则对二斑叶螨成虫、斜纹夜蛾甜菜夜蛾等昆虫的致死率均达90％。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于提供一类异长叶烷基吡唑类化合物，具备抗炎能力；本专利技术的另一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的制备方法。本专利技术还有一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的应用，对拓宽我国松节油的利用领域具有重要意思。技术方案：为了实现上述专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案为：异长叶烷基吡唑类化合物的结构式：式中，Ar为对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基。该异长叶烷基吡唑类化合物均为新化合物，包括化合物(b-1)～化合物(b-10)，具体名称和结构式如下：化合物(b-1)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-氯苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-2)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-溴苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-3)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-氟苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-4)：5,5,9,9-四甲基-3-对甲苯基-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-5)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-甲氧基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-6)：5,5,9,9-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-7)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-硝基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-8)：5,5,9,9-四甲基-3-(3’-硝基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-9)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-二甲氨基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：化合物(b-10)：5,5,9,9-四甲基-3-(2’,4’-二氯苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：上述异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，步骤如下：1)以异长叶烷酮为原料，在碱性催化剂叔丁醇钾的作用下，与芳香醛进行羟醛缩合，得到7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物。具体反应式为：2)7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物先与水合肼进行缩合、环化反应，然后再在氧化剂DDQ的作用下，脱氢芳构化得到异长叶烷基吡唑类化合物(b-1)～(b-10)。具体反应式为：所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，步骤1)具体为：将8mmol异长叶烷酮，30mL叔丁醇，10mmol芳香醛和2～10mmol叔丁醇钾依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中，搅拌均匀，回流反应1～6h至异长叶烷酮转化率达95％以上；反应液经乙酸乙酯萃取数次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物，经乙醇重结晶得7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物a-1～a-10。所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，步骤2)具体为：在配有温度计和冷凝器的100mL三口烧瓶中，依次加入12mmol7-芳亚甲基异长叶烷酮、72mmol水合肼、80mL无水乙醇，电磁搅拌下加热升温回流反应10h；反应液冷却至室温，移入250mL的单口烧瓶中，加入乙腈，形成共沸，油浴旋蒸除反应液中的溶剂和过量的水合肼；旋蒸后，依次加入70mL干燥的1,4-二氧六环、13.2mmolDDQ，搅拌放热后，回流反应6-8h；冷却至室温，加入30ml20％KOH水溶液、80ml二氯甲烷，室温搅拌0.5h；经二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物；采用硅胶色谱柱纯化，乙醇重结晶，得到异长叶烷基吡唑类化合物b-1～b-10。所述的异长叶烷基吡唑类化合物在用于制备抗炎药物中的应用。所述的抗炎是通过异长叶烷基吡唑类化合物对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎性反应的的抑制作用实现。有益效果，与现有技术相比，本专利技术的优点如下：(1)利用天然可再生资源长叶烯的衍生物异长叶烷酮为原料制备新型的异长叶烷基吡唑类化合物；提供了一种合成异长叶烷基吡唑类化合物的方法。(2)提供异长叶烷基吡唑类化合物在对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUV本文档来自技高网...

【技术保护点】
异长叶烷基吡唑类化合物，结构通式如下：式中，Ar为对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对二甲氨基苯基、2,4‑二氯苯基。

【技术特征摘要】
1.异长叶烷基吡唑类化合物，结构通式如下：式中，Ar为对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基。2.权利要求1所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：(1)将8mmol异长叶烷酮，30mL叔丁醇，10mmol芳香醛和2～10mmol叔丁醇钾依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中，搅拌均匀，回流反应1～6h至异长叶烷酮转化率达95％以上；反应液经乙酸乙酯萃取数次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物，经乙醇重结晶得7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物a-1～a-10；具体反应式为：2)在配有温度计和冷凝器的100mL三口烧瓶中，依次加入12mmol7-芳亚甲基异长叶烷酮、72mmo...

【专利技术属性】
技术研发人员：王石发，方伟蓉，黄建峰，杨益琴，徐徐，丁志彬，芮坚，
申请(专利权)人：南京林业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32