本发明专利技术包括预防和／或治疗心血管疾病的化合物。所述化合物为下式（Ｉ）所示化合物的阻转异构体，其中Ｒ１代表Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｒ２代表２－羟基－Ｃ４－Ｃ６烷基；Ｒ３代表卤代基、卤代－Ｃ１－Ｃ３烷基等；Ｒ４代表氢原子、卤代基等；Ｒ５代表Ｃ１－Ｃ３烷基；以及Ｒ６代表氢原子、卤代基等，或它们的阻转异构体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(羟烷基)吡咯衍生物的阻转异构体相关申请的交叉引用本申请要求享有申请日为2008年10月8日的美国临时申请第61/103,715号的优先权，其通过引用并入于此。专利
本专利技术涉及(羟烷基)吡咯衍生物、其阻转异构体和作为预防或治疗药物的该类化合物以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、肝纤维化及原发性醛固酮过多症中的应用，其具有特别的盐皮质激素受体拮抗功效。
技术介绍
已知盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)在控制体内电解平衡和血压中起重要作用(例如，AdvancesinPhysiologyEducation，26(1)：8-20(2002))，并已知具有类固醇结构的盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通和依普利酮在治疗高血压和心力衰竭中是有用的。高血压不仅是心脑血管、心脏和肾脏疾病发生发展的主要原因，而且是其它机制诱发疾病发展的风险因素，如动脉粥样硬化、心血管疾病、缺血性心脏病、糖尿病、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎和多囊性肾脏疾病(J.Am.Soc.Nephrol.，14：2395-2401(2003))。关于肾功能衰竭，与慢性心脏衰竭的情况一样，许多临床试验已确定用ACE抑制剂中断RAAS系统级联在限制肾脏疾病中是有益的(Am.J.Kid.Dis.，37(4)：677-688(2001)。进一步的研究已证实，醛固酮拮抗剂可以减轻一般观察到的在发展的肾脏疾病中蛋白尿和肾功能损害，且与单独ACE抑制剂作用相比，具有进一步的治疗效果(Hypertension.，31：451-458(1998))。在此，已知国际公开号WO2006/012642中描述了具有非甾体骨架的吡咯衍生物的盐皮质激素受体拮抗剂；然而，本专利技术的式(I)所示化合物的阻转异构体是未知的。
技术实现思路
为开发优异的心血管疾病预防药物或治疗药物，本专利技术人对各种(羟烷基)吡咯衍生物的药理活性进行广泛研究的结果，发现了如式(I)所示化合物的阻转异构体，并发现其中一种阻转异构体比其它的阻转异构体具有极佳的维持盐皮质激素受体拮抗功效(体外活性和体内活性)和药效。此外，本专利技术人发现一种阻转异构体在溶解度、口服吸收、血药浓度、代谢稳定性和安全性等方面具有优良的性质，它作为药物是有用的，优选作为预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，适合疾病如高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症或心脏病，更适合充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、高血压等，特别适合高血压，特别适合糖尿病性肾病，由此完成了本专利技术。具体实施方式本专利技术提供了式(I)所示的化合物(包括其阻转异构体)，其药物组合物(包括作为预防或治疗药物(特别是治疗药物))以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症及原发性醛固酮过多症或心脏病(更适合充血性心力衰竭，肾病，包括糖尿病性肾病和高血压；特别适合高血压)中的应用，其具有极佳的盐皮质激素受体拮抗功效。优选的化合物/组合物包括与其它的具有所述结构的阻转异构体相比，具有优异的盐皮质激素受体拮抗剂活性的本专利技术化合物的阻转异构体。即，本专利技术提供：(1)：以下式(I)所示的化合物：其氮氧化物；非对映体、消旋体或其非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或前述的阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，其中，R1代表C1-C3烷基；R2代表2-羟基-C4-C6烷基；R3代表卤代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基或卤代-C1-C3烷氧基；R4代表氢原子、卤代基或C1-C3烷基；R5代表C1-C3烷基；以及R6代表氢原子、卤代基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。此外，包括下述(2)：式(I)所示化合物的阻转异构体；(3)：如前述(1)或(2)的化合物，其中R1为甲基；(4)：如前述(1)至(3)任一的化合物，其中R2为2-羟基-1-甲基丙基；(5)：如前述(1)至(3)任一的化合物，其中R2为(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丙基；(6)：如前述(1)至(5)任一的化合物，其中R3为甲基、氯基、卤代甲基或卤代甲氧基；(7)：如前述(1)至(5)任一的化合物，其中R3为氯基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；(8)：如前述(1)至(5)任一的化合物，其中R3为氯基或三氟甲基；(9)：如前述(1)至(8)任一的化合物，其中R4为氢原子或卤代基；(10)：如前述(1)至(8)任一的化合物，其中R4为氢原子、氟基或氯基；(11)：如前述(1)至(10)任一的化合物，其中R5为甲基；(12)：如前述(1)至(11)任一的化合物，其中R6为氢原子、氯基或甲基；以及(13)：如前述(1)至(11)任一的化合物，其中R6为氢原子。此外，本专利技术提供(14)：下述化合物：1-[2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；及5-(2-氯-4-氟苯基)-1-[2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；以及任一前述的氮氧化物，阻转异构体和任一前述化合物的可药用盐。此外，本专利技术提供(15)：下述化合物：1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氯-4-氟苯基)-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；以及任一前述的氮氧化物，阻转异构体和任一前述化合物的可药用盐。进一步地，本专利技术提供(16)：与其它的阻转异构体相比，具有更强的盐皮质激素受体拮抗剂活性的一种如前述(1)至(15)任一化合物的阻转异构体。(17)：含有如前述(1)至(16)任一阻转异构体作为活性成分的药物；(18)：含有如前述(1)至(16)任一阻转异构体作为活性成分的心血管疾病预防药物或治疗药物；(19)：含有如前述(1)至(16)任一阻转异构体作为活性成分的高血压预防药物或治疗药物；以及(20)：含有如前述(1)至(16)任一阻转异构体作为活性成分的糖尿病性肾病预防药物或治疗药物。此外，本专利技术提供(21)：含有如前述(1)至(16)任一阻转异构体和药理学的/可药用载体的药物组合物。由于本专利技术的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．通式（Ｉ）所示化合物的盐皮质激素受体拮抗剂：其氮氧化物；非对映体、消旋体或其非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，其中，Ｒ１代表Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｒ２代表２－羟基－Ｃ４－Ｃ６烷基；Ｒ３代表卤代基、Ｃ１－Ｃ３烷基、Ｃ１－Ｃ３烷氧基、卤代－Ｃ１－Ｃ３烷基或卤代－Ｃ１－Ｃ３烷氧基；Ｒ４代表氢原子、卤代基或Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｒ５代表Ｃ１－Ｃ３烷基；以及Ｒ６代表氢原子、卤代基、Ｃ１－Ｃ３烷基或Ｃ１－Ｃ３烷氧基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/103,7152008年10月8日1.化合物，所述化合物为：5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-[(1R,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的阻转异构体，其中该阻转异构体的使用400MHzNMR在包含CDCl3的溶剂中的1H-NMR谱为δ:7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.85-7.77(3H,m),7.53(1H,d,J＝8.6Hz),7.48(1H,s),7.37-7.33(2H,m),3.84-3.74(1H,m),3.57-3.48(1H,m),3.05(3H,s),2.06(3H,s),1.70(1H,d,J＝4.7Hz),1.41(3H,d,J＝6.7Hz),1.04(3H,d,J＝6.7Hz)；5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-[(1R,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的阻转异构体，其中该阻转异构体的使用400MHzNMR在包含CDCl3的溶剂中的1H-NMR谱为δ:7.91(2H,d,J＝8.6Hz),7.84-7.79(3H,m),7.70(1H,s),7.62(1H,dd,J＝2.4,8.2Hz),7.45(1H,s),7.31(1H,d,J＝8.2Hz),3.83-3.75(1H,m),3.57-3.49(1H,m),3.05(...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·娜斯，
申请(专利权)人：埃克塞利希斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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