鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了新的式(IV)所示多取代5元杂环化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，以及包含这些化合物的组合物。所提供化合物可以被用作选择性的、非可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂，并可被进一步用来治疗跟B细胞异常增生相关的炎性疾病、自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和癌症。本发明专利技术还提供了使用具有式(IV)结构的化合物制备药物的用途、以及预防跟治疗跟哺乳动物、特别是人类Btk过高活性相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可以不可逆的抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton' s tyrosine kinase， Btk)的化合物、包含这些化合物的组合物、以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
技术介绍
蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。特别地，酪氨酸激 酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迀移和分化 的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。 Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞 激活和存活的关键调节剂（Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ;Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192:1611)。B细胞通过B细胞受体（BCR)的信号转导导致宽范围的生物结果，而这些结果 取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的BCR 介导的信号转导可引起错误调节的（deregulatecOB细胞活化和/或病原性自身抗体的形 成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。 关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 式提供。在系统性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性（Jansson和Holmdahl， Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂 量依赖性功效（Pan 等，Chem. Med. Chem. 2007 2 :58-61) 〇 Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱惑的颗粒（Iwaki等，J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应，如变态反应 和哮喘。此外，来自其中缺乏Btk活性的XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF a 生成（Horwood等，J.Exp.Med. 2003 197:1603)。因此，TNFa介导的炎症可以由Btk的小 分子抑制剂抑制。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用（Islam和Smith，Immunol Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的 (Feldhahn 等，J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。 2012年6月16日，Pharmacyclics生物制药公司公布了布鲁顿酪氨酸激酶（Btk) 抑制剂Ibrutinib(PCI-32765)用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/ SLL)的2个最新Ib/II期临床实验结果（PCYC-1102和PCYC-1108)。实验结果表明：在61 位复发/难治性及31位未接受过治疗的CLL患者中具有高度活性且耐受良好，并且试验期 间没有患者因不良事件而停药。 显然，Ibrutinib的优秀临床试验结果昭示着Btk激酶的高选择性小分子抑制剂 将会成为全球新药研发领域的又一热点。 专利技术概述本专利技术提供了一系列具有式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)所示结构的化合物、 其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酸或前药、包含这些化合物的药物组合物、以及用此类 化合物治疗与Btk相关的疾病的方法。在一些实施例中，本专利技术还提供了具有式（I)、式、式（III)或式（IV)所示结构的化合物的异构体以及它们的化学保护形式。 一方面，本专利技术提供了式（I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代 谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，【主权项】1.式（IV)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异 构体或前药， 其中，t芳环； 1^选自键、0、3、順、5( = 0)、5( = 0)2、<：( = 0)、012、順(：(0)0、順(：(0)和(：(0)順； X。选自 CH2、0、NH和 S ; XjP X 3分别独立地选自C和N ; X2选自 CR 5、N 和 NR5; R5选自H、卤素 、-L 6_ (任选取代的Cp3烷基）、-L 6_ (任选取代的C2_4烯基）、-L 6_ (任 选取代的芳基）、-L6-(任选取代的杂芳基）其中，1^6选自键、0、S、-S(= 0) -、-S ( = 0) 2_、NH、-C ( = 0) -、-NHC (O) 0-、-OC (O) NH-、-NHC (O)-和-C (O) NH-; 馬和R 3分别独立地选自H和任选取代的低级烷基；或者R 2和R 3结合在一起形成一个 3到8元的杂环； R2tl独立的选自H和任选取代的低级烷基； Ar选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； Y选自键、亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基； Z 选自 C ( = 0)、OC ( = 0)、NHC ( = 0)、C ( = S)、S ( = 0) r、OS ( = 0) 3口 NHS ( = 0) r， 其中，r是1或2 ; 杂环烷基、-(CH2) n-苯基、-(CH2) n-萘基、-(CH2) n-杂芳基、-(CH2) nC02H、- (CH2) n- (CHOH) n-H、-SR13、-0R13、-C0R13、= CH-N(R13)2' -(CH2)n-N(R13)2' -(CH2)^N(R13)CO2CV8烷基、-C(O) (CH 2) n-芳基、-C (0) Cu烷基、-C (0) C 3_7环烷基、-C (0) C 2_9杂环烷基、-C (0) (CH 2) n-杂芳 基、-C (O)CF3、-C(O) (CH2)n-N(R13) 2、-C (O)N(R13) Cb烷基、-CO 2 (CH2)nC3_7环烷基、-C(O) N (R13) (CH2) nC3_7环烷基、-C (O) N (R 13) (CH2) nC2_7杂环烷基、-CO 2 (CH2) n-杂芳基、-CO2 (CH2) n-苯基、-C (0) N (R13) (CH2) n-苯基、-CO2 (CH2) n-萘基、-C (0) N (R13) (CH2) n-萘基、-C (0) N (R13) (CH2) n-杂芳基、-CO2Ch烷基、-SO 2Q_8烷基、-C (S) N (R 13) (CH2) n-苯基、-CO2 (CH2) nC2_9杂环烷 基、-SO2C 3-^烷基、-SO 2C2_9杂环烷基、-SO 2_ 苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基、-S(O)N(R13) 苯基、Kp 8烷基、K 3_7环烷基、K 2_9杂环烷基、-S-苯基、-S-蔡基和-S -杂芳基；其 中，以上所述烷基，條基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，苯基，奈基，杂芳基和（CH2)可任选 的被一个或多个独立的选自R 14的基团取代； R6和Y可以结合在一起形成一个3到12元的环； R7选自H、任选取代的C η烷基、任选取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，是一个芳环；La选自键、O、S、NH、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、CH2、NHC(O)O、NHC(O)和C(O)NH；X0选自CH2、O、NH和S；X1和X3分别独立地选自C和N；X2选自CR5、N和NR5；R5选自H、卤素、‑L6‑(任选取代的C1‑3烷基)、‑L6‑(任选取代的C2‑4烯基)、‑L6‑(任选取代的芳基)、‑L6‑(任选取代的杂芳基)和其中，L6选自键、O、S、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、NH、‑C(＝O)‑、‑NHC(O)O‑、‑OC(O)NH‑、‑NHC(O)‑和‑C(O)NH‑；R2和R3分别独立地选自H和任选取代的低级烷基；或者R2和R3结合在一起形成一个3到8元的杂环；R20独立的选自H和任选取代的低级烷基；Ar选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Y选自键、亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基；Z选自C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)r、OS(＝O)r和NHS(＝O)r，其中，r是1或2；R6选自H、卤素、氨基、‑C1‑8烷基、‑C2‑8烯基、‑C2‑8炔基、‑(CH2)nC3‑7环烷基、‑(CH2)nC2‑9杂环烷基、‑(CH2)n‑苯基、‑(CH2)n‑萘基、‑(CH2)n‑杂芳基、‑(CH2)nCO2H、‑(CH2)n‑(CHOH)n‑H、‑SR13、‑OR13、‑COR13、＝CH‑N(R13)2、‑(CH2)n‑N(R13)2、‑(CH2)n‑N(R13)CO2C1‑8烷基、‑C(O)(CH2)n‑芳基、‑C(O)C1‑8烷基、‑C(O)C3‑7环烷基、‑C(O)C2‑9杂环烷基、‑C(O)(CH2)n‑杂芳基、‑C(O)CF3、‑C(O)(CH2)n‑N(R13)2、‑C(O)N(R13)C1‑8烷基、‑CO2(CH2)nC3‑7环烷基、‑C(O)N(R13)(CH2)nC3‑7环烷基、‑C(O)N(R13)(CH2)nC2‑7杂环烷基、‑CO2(CH2)n‑杂芳基、‑CO2(CH2)n‑苯基、‑C(O)N(R13)(CH2)n‑苯基、‑CO2(CH2)n‑萘基、‑C(O)N(R13)(CH2)n‑萘基、‑C(O)N(R13)(CH2)n‑杂芳基、‑CO2C1‑8烷基、‑SO2C1‑8烷基、‑C(S)N(R13)(CH2)n‑苯基、‑CO2(CH2)nC2‑9杂环烷基、‑SO2C3‑7环烷基、‑SO2C2‑9杂环烷基、‑SO2‑苯基、‑SO2‑萘基、‑SO2‑杂芳基、‑S(O)N(R13)苯基、‑S‑C1‑8烷基、‑S‑C3‑7环烷基、‑S‑C2‑9杂环烷基、‑S‑苯基、‑S‑萘基和‑S‑杂芳基；其中，以上所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，苯基，萘基，杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团取代；R6和Y可以结合在一起形成一个3到12元的环；R7选自H、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C1‑4杂烷基、C1‑6烷氧基烷基、C1‑8烷氨基烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的C2‑8杂环烷基、任选取代的杂芳基、C1‑4烷基(芳基)、C1‑4烷基(杂芳基)、C1‑4烷基(C3‑8环烷基)和C1‑4烷基(C2‑8杂环烷基)；R8和R9分别独立地选自H、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C1‑4杂烷基、任选取代的C3‑6环烷基和任选取代的C2‑6杂环烷基；或者R8和R9可以结合在一起形成一个化学键；R13选自H、‑C1‑8烷基、‑C2‑8烯基、‑C2‑8炔基、‑(CH2)n‑苯基、‑C2‑8烯基‑苯基和‑(CH2)nCO2H；其中，以上所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：‑OC1‑4烷基和‑C1‑4烷基，R14选自H、氧代基、＝NH、‑CN、‑CF3、‑OCF3、‑C1‑6烷基、‑C2‑6烯基、‑C2‑6 炔基、‑(CH2)nC3‑6环烷基、‑(CH2)nC2‑9杂环烷基、‑(CH2)nOR13、‑(CH2)nCO2R13、‑(CH2)nCO2(CH2)n‑苯基、‑(CH2)n‑苯基、‑(CH2)n‑O‑苯基、‑(CH2)n‑萘基、‑(CH2)n‑杂芳基、‑N(R13)2、‑NR13C(O)R13、‑NR13CO2R13、‑C(O)苯基、‑C(O)杂芳基、‑SR13、‑SO2C1‑6烷基和‑SO2N(R13)2；其中，以上所述烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基、卤素、甲氧基和C1‑4烷基；n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩永信，余荣，王赞平，梁志，胡全，祝力，胡远东，孙颖慧，赵娜，彭勇，翟晓锋，罗鸿，校登明，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11