四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、M、X和Y如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
本专利技术属于医药
，具体涉及四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2％～7％。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如：NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。目前已经有辉瑞公司的crizotinib成功上市，其针对EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且随crizotinib上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。但随之而可能产生的耐药问题已经成为ALK抑制剂研发的重要方向，目前有Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在这个领域内进行研究，比如Roche开发的Alectinib，目前已经上市，结构式Novartis开发的色瑞替尼(Ceritinib)，结构式已经上市，AstraZeneca开发的AZD-3463，结构式目前处于临床前期研究，以及Ariad制药公司开发的临床II期药物AP-26113等，它们对于已经发现的不同ALK突变，例如L1196M、F1174L均有一定的活性，因此，寻找对ALK突变有活性的二代小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，专利技术了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：1.下述式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中，其中，A1、A2和A3分别独立地选自C或N，且A1、A2和A3不同时为N，且A1选自N时，R1不存在，当A2为N时，R2不存在，A3选自N时，R4不存在；R1选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基或3～14元环烷基；R4选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基或3～14元环烷基；R2选自下列基团：(1)氢、氰基、氨基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-8烯基、C2-8炔基、羟基C2-8烯基、羟基C2-8炔基、C1-6烷氧基C2-8烯基、C1-6烷氧基C2-8炔基、羧基C2-8烯基或羧基C2-8炔基，(2)-Q1，(3)-Q1-(CH2)m-Q2，(4)-SO2-Q1，(5)-C(O)-Q1，(6)-O-(CH2)m-Q1，(7)-L1-Q1，(8)-L1-Q1-(CH2)m-Q2，(9)-L2-Q1，(10)-L2-Q1-(CH2)m-Q2，L1代表C2-8亚烯基，L2代表C2-8亚炔基，m选自0～3的整数，Q1和Q2分别独立的代表任选被1～3个q1取代的6～14元芳基、5～15元杂芳基、3～14元杂环基或3～14元环烷基，q1选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；R3选自-(CH2)n-Q3-(CH2)w-Q4，n选自0～2的整数，w选自0～2的整数，Q3和Q4分别独立地代表任选被1～3个q2取代的6～8元芳基、5～8元杂芳基、3～8元杂环基或3～8元环烷基，q2选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤素原子、C2-8烯基或C2-8炔基，或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3～14元杂环基或3～14元环烷基；R7选自氢、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、3～14元环烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3～14元环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3～14元杂环基；M选自O、S、NH或N-R9，R9选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基或C2-8炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基和C2-8炔基可任选被C1-6烷氧基取代；Y选自N或CH，且当Y为CH时，可以任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、3～14元环烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；X选自O、S或N-R10，R10选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、3～14元环烷基、C2-8烯基或C2-8炔基。2.上述1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中通式(Ⅰ)选自通式(Ⅱ)：其中，R1选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：其中，A1、A2和A3分别独立地选自C或N，且A1、A2和A3不同时为N，且A1选自N时，R1不存在，当A2为N时，R2不存在，A3选自N时，R4不存在；R1选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、(C1‑6烷基)2氨基、C2‑8烯基、C2‑8炔基或3～14元环烷基；R4选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、(C1‑6烷基)2氨基、C2‑8烯基、C2‑8炔基或3～14元环烷基；R2选自下列基团：(1)氢、氰基、氨基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基磺酰氨基、C1‑6烷基氨基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基C1‑6烷基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基硫基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、羟基C2‑8烯基、羟基C2‑8炔基、C1‑6烷氧基C2‑8烯基、C1‑6烷氧基C2‑8炔基、羧基C2‑8烯基或羧基C2‑8炔基，(2)‑Q1，(3)‑Q1‑(CH2)m‑Q2，(4)‑SO2‑Q1，(5)‑C(O)‑Q1，(6)‑O‑(CH2)m‑Q1，(7)‑L1‑Q1，(8)‑L1‑Q1‑(CH2)m‑Q2，(9)‑L2‑Q1，(10)‑L2‑Q1‑(CH2)m‑Q2，L1代表C2‑8亚烯基，L2代表C2‑8亚炔基，m选自0～3的整数，Q1和Q2分别独立的代表任选被1～3个q1取代的6～14元芳基、5～15元杂芳基、3～14元杂环基或3～14元环烷基，q1选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基；R3选自‑(CH2)n‑Q3‑(CH2)w‑Q4，n选自0～2的整数，w选自0～2的整数，Q3和Q4分别独立地代表任选被1～3个q2取代的6～8元芳基、5～8元杂芳基、3～8元杂环基或3～8元环烷基，q2选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基；R5和R6分别独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷基、卤素原子、C2‑8烯基或C2‑8炔基，或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3～14元杂环基或3～14元环烷基；R7选自氢、氰基、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素原子、3～14元环烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3～14元环烷基、C2‑8烯基和C2‑8炔基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3～14元杂环基；M选自O、S、NH或N‑R9，R9选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑8烯基和C2‑8炔基可任选被C1‑6烷氧基取代；Y选自N或CH，且当Y为CH时，可以任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、硝基、卤素原子、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、(C1‑6烷基)2氨基、3～14元环烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基；X选自O、S或N‑R10，R10选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、(C1‑6烷基)2氨基、3～14元环烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基。...

【技术特征摘要】
2014.01.23 CN 20141003325391.通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1和R4分别独立地选自氢或C1-4烷基；R2选自氢、氨基、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R3选自-Q3-Q4，Q3和Q4分别独立的代表任选被1～2个q2取代的3～6元杂环基，q2选自C1-4烷基；R5和R6分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子；R7选自氢、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子；M选自NH或N-R9，R9选自C1-4烷基或C1-4烷氧基；Y选自N或CH，其中当Y为CH时，任选被下列取代基取代：C1-6烷基；X选自S或N-R10，R10选自氢或C1-4烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1和R4分别独立地选自氢、甲基或乙基；R2选自氢、C1-4烷基或氨基；R3选自-Q3-Q4，Q3代表4～6元杂环基，Q4代表3～6元杂环基；R5和R6分别独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子；R7选自氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子；M选自NH；Y选自N或CH，其中当Y为CH时，任选被下列取代基取代：甲基或乙基；X选自S或N-R10，R10选自氢、甲基或乙基。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R3选自-Q3-Q4，Q3代表6元杂环基，Q4代表4～6元杂环基。4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1和R4分别独立地选自氢或甲基；R2选自氢或C1-4烷基；R3选自-Q3-Q4，Q3代表Q4代表R5和R6分别选自C1-4烷基；R7选自氰基、羟基、氨基、甲基、乙基或氯原子。5.如权利要求4所述的化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37