具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及两种具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物及其制备方法，属于配合物合成及药物化学技术领域。本发明专利技术提供的两种配合物均以锌离子为中心离子，配合物1以双氯芬酸和四甲基乙二胺为配体，是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子甲基乙二胺和一个锌离子。配合物2以双氯芬酸和1,3-丙二胺为配体，是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子1,3-丙二胺和一个锌离子。经测试发现，本发明专利技术所述配合物1和2对大鼠足趾肿胀抑制率分别达到57.2%和60.9%，胃溃疡指数分别为5.6和3，双氯芬酸钠对大鼠足趾肿胀抑制率为36.1%，胃溃疡指数为24.4。与配体相比，本发明专利技术的两种配合物均具有更好的抗炎活性和更低的胃副作用，可以用于制备抗炎药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及两种具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物及其制备方法，属于配合物合成及药物化学

技术介绍
非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 是全球使用最广泛的药物种类之一。此类药物不含皮质激素类抗炎药物的甾体结构，因此被称为非甾体抗炎药。双氯芬酸是一种应用非常广泛的NSAIDs，它通过抑制前列腺合成而发挥其药理作用，具有抗风湿、消炎、镇痛及解热作用，临床上应用于风湿及类风湿性关节炎的治疗。但是和其他NSAIDs一样，双氯芬酸有非常严重的胃肠副作用。文献资料表明，有些非甾体抗炎药与金属离子形成配合物后，消炎、镇痛及解热效果与未形成配合物时相当甚至更强，胃副作用降低，有的还具有其他的生物活性，比如抗氧化及抗癌等活性。锌是人体必需的微量元素，不仅参与人体内许多金属酶的构成，还具有维持机体正常代谢、促进生长发育、促进食欲及参与免疫功能等重要生理功能。配合物的合成中，第二配体的引进，能改变配合物的结构及其生物活性，为寻找高效低毒的药物提供了更多可能，是药物开发的重要手段。   基于以上考虑，我们以双氯芬酸为主配体，分别以1,10-邻菲啰啉和2,2'-联吡啶为第二配体，和锌盐反应，制备了两种不同的配合物，培养了其单晶，利用单晶X射线衍射仪对其结构进行了表征，并测试了这两种配合物及其配体双氯芬酸的抗炎及胃副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供两种含双氯芬酸的锌配合物及其制备方法和用途。本专利技术提供的两种配合物均以锌离子为中心离子，配合物1以双氯芬酸和1,10-邻菲啰啉为配体，配合物2以双氯芬酸和2,2'-联吡啶为配体。与配体双氯芬酸相比，本专利技术的两种配合物均具有更好的抗炎活性和更低的胃副作用，可以应用于制备抗炎药物。附图说明图1是本专利技术实施例1所述配合物1的X-衍射单晶结构图。图2是本专利技术实施例2所述配合物2的X-衍射单晶结构图。本专利技术技术方案如下：步骤1.分别配置0.1mmol/mL的双氯芬酸钠和乙酸锌溶液，1mmol/mL的1,10-邻菲啰啉和2,2'-联吡啶溶液。步骤2.准确量取一定体积的双氯芬酸钠溶液和一定体积的乙酸锌溶液于烧杯中，添加溶剂至一定体积，室温搅拌5分钟。步骤3. 往上述烧杯中滴加一定体积的1,10-邻菲啰啉或2,2'-联吡啶溶液，室温搅拌5分钟步骤4.上述步骤3中烧杯用封口膜封口，封口膜用牙签扎眼，置室温静止缓慢挥发，几天后有无色透明针状晶体析出。步骤5.上述步骤4烧杯中溶液过滤，弃滤液，所得无色针状透明晶体用冷乙醇冲洗，置真空干燥箱干燥。步骤6. 上述步骤所得晶体，用单晶X衍射仪进行结构测试，用大鼠足趾肿胀法测试其抗炎活性，通过大鼠胃溃疡指数评价其胃副作用。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例一：以双氯芬酸及邻菲罗啉为配体的锌配合物(配合物1）的制备。双氯芬酸钠溶液（0.1mmol/mL 乙醇）的配制：准确称取双氯芬酸钠31.8g(10mmol）溶于100mL乙醇。乙酸锌溶液（0.1mmol/mL 乙醇）的配制：准确称取乙酸锌2.19g(10mmol) 溶于100mL乙醇。邻菲罗啉溶溶液（1mmol/mL 乙醇）的配制：准确称取邻菲罗啉1.9822g溶于10ml乙醇。准确量取双氯芬酸钠溶液(0.1mmol/mL 乙醇)10ml和ZnAc溶液（0.1mmol/mL乙醇) 5mL于烧杯中，添加乙醇至60mL，室温搅拌5分钟，再滴加邻菲罗啉（1mmol/mL乙醇)溶液0.5mL, 用封口膜封口，封口膜用牙签扎眼，置室温静止缓慢挥发，几天后有无色透明针状晶体析出，溶液过滤，弃滤液，所得无色针状透明晶体用冷乙醇冲洗，置真空干燥箱干燥得到配合物1的晶体。经X-射线单晶衍射进行结构测试，晶体结构图如附图图1所示，晶体数据见表1，分子式为C40H28Cl4N4O4Zn，结构式如下：  经测试，配合物1是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子邻菲罗啉和一个锌离子。实施例二：以双氯芬酸及2,2’-联吡啶为配体的锌配合物 (配合物2)的制备。双氯芬酸钠溶液（0.1mmol/mL）的配制：准确称取双氯芬酸钠31.8g(10mmol）溶于100mL甲醇。乙酸锌溶液（0.1mmol/mL）的配制：准确称取乙酸锌2.19g(10mmol) 溶于100mL甲醇。2,2’-联吡啶溶溶（1mmol/mL）的配制：准确称取2,2’-联吡啶1.56g溶于少量甲醇，加甲醇至10mL。准确量取双氯芬酸钠溶液(0.1mmol/mL甲醇)1mL和ZnAc溶液(0.1mmol/mL甲醇)0.5mL于小瓶中，再滴加2,2’-联吡啶溶液（1mmol/mL甲醇) 50μL,添加甲醇至总体积10mL,用封口膜封口，封口膜用牙签扎眼，置室温静止缓慢挥发，几天后有无色透明针状晶体析出，溶液过滤，弃滤液，所得无色针状透明晶体用冷甲醇冲洗，置真空干燥箱干燥得到配合物1的晶体。经X-射线单晶衍射进行结构测试，晶体结构图如附图图2所示，晶体数据见表1，分子式为C38 H28 Cl4 N4 O4 Zn，结构式如下： 经测试，配合物2是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子2,2’-联吡啶和一个锌离子。表1   本专利技术所述列配合物主要晶体结构数据实施例三：双氯芬酸锌配合物抗炎及胃副作用研究1   实验材料和方法1.1  药品与试剂氯化钠、双氯芬酸钠、CMC-Na、卡拉胶、甲醛1.2  实验动物SD大鼠，150g～170g，经过大约7天适应性饲养，体重为180～200g时，用于抗炎及胃副作用实验。1.3  试验方法1.3.1抗炎活性测试      用卡拉胶注射大鼠足趾，导致大鼠足趾肿胀，建立引起大鼠急性炎症模型，对炎症大鼠给药，通过足趾肿胀率及足趾肿胀抑制率判断药物抗炎活性。（1）大鼠的饲养和分组：SD大鼠，适应性饲养一周，标准温度(22±2°C)及湿度（55±10%) 下饲养，每天光照和黑暗分别12小时。取体重180～200g雄性SD大鼠,随机分4组，正常（阴性对照）组、双氯芬酸纳（阳性对照即配体）组、本专利技术涉及2种配合物各1组，每组6只，实验前20小时禁食不禁水。（2）灌胃给药：正常组照灌服2mL的CMC（羧甲基纤维素钠，1% w/v 生理盐水）。本专利技术所述配合物的配体双氯芬酸本身就是一种很好的抗炎药，所以配体双氯芬酸可以作为阳性对照使用，阳性对照组灌服等体积CMC溶解的双氯芬酸，剂量为10mg药物/kg体重。配合物组分别灌服等体积的CMC溶解的配合物，剂量相当于10mg双氯芬酸/kg体重，即配合物组给药量中含的双氯芬酸的绝对量与阳性对照组相同。（3）致炎：灌胃60分钟后，右后足足趾皮下注射0.1 mL的卡拉胶（2% 本文档来自技高网...

【技术保护点】
两种具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物，其特征在于：两种配合物均以锌离子为中心离子，配合物1以双氯芬酸和1,10‑邻菲啰啉为配体，配合物2以双氯芬酸和2,2'‑联吡啶为配体。

【技术特征摘要】
1.两种具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物，其特征在于：两种配合物均以锌离子为中心离子，配合物1以双氯芬酸和1,10-邻菲啰啉为配体，配合物2以双氯芬酸和2,2'-联吡啶为配体。
2.一种权利要求1所述的具有抗炎活性的金属配合物1的制备方法，其特征在于：双氯芬酸钠、乙酸锌和四甲基乙二胺按照摩尔比2:1:1，溶于乙醇，置室温静止缓慢挥发制得。
3.一种权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，盛桂华，闫凯，王存芳，赵克东，陈杰，郑兴，
申请(专利权)人：山东理工大学，
类型：发明
国别省市：山东;37