(1S,5S)-3-(5,6-二氯代吡啶-3-基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷苯磺酸盐制造技术

本发明专利技术涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷苯磺酸盐及制备该盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
,5s)-3-(5,6-二氯代吡啶-3-基)-3,6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的制作方法
本专利技术涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐及制备该盐的方法。
技术介绍
(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷是一种新的化合物，具有治疗与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)有关的疼痛和疾病的功效。(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐具有相同功效，具有意想不到的理化特性例如高结晶度、低吸湿性、高度化学稳定性，相信它以单晶形存在。附图简述图I 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的吸附/解吸等温线。图2 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷乙酸盐的吸附/解吸等温线。图3 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷枸橼酸盐的吸附/解吸等温线。图4 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷马来酸盐的吸附/解吸等温线。图5 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷甲磺酸盐的吸附/解吸等温线。图6 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷 4_ 甲基苯磺酸盐的吸附/解吸等温线。图7 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷硫酸盐的吸附/解吸等温线。图8 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷的吸附/解吸等温线。图9是非结晶的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的粉末X射线衍射图。图9A是非结晶的(1S，5S) _3_ (5，6_ 二氯代吡啶_3_基)_3，6_ 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的差示扫描量热法热解曲线。附图说明图10是用单胞晶体数据确定的结晶的(13，55)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的粉末X射线衍射图。图IOA显示在1°C、2°C、5°C和10°C加热时，结晶的(1S，5S) _3_ (5，6_ 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的差示扫描量热法热解曲线。专利技术概述本专利技术涉及非晶态或晶态的盐(1S，5S) -3- (5，6- 二氯代吡啶_3_基)-3，6_ 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐。在另一个实施方案中，本专利技术涉及结晶的(lS，5S)-3_(5，6- 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐，在粉末X射线衍射10中，其特征峰的2 Θ 值为8. 8±0· 2,11. 8,13. 7,15. 1,17. 2,18. 5,18. 9,20. 6,24. 4,24. 7和27. 4±0· 2。在另一个实施方案中，本专利技术涉及基本纯的结晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐，在粉末X射线衍射10中，其特征 峰的2 Θ 值为8. 8±0· 2,11. 8,13. 7,15. 1,17. 2,18. 5,18. 9,20. 6,24. 4,24. 7和27. 4±0· 2。在另一个实施方案中，本专利技术涉及非结晶的(lS，5S)-3_(5，6- 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐，图9。在另一个实施方案中，本专利技术涉及基本纯的非结晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制备结晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的方法。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制备非结晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的方法。专利技术详述对结晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐进行基于热力学的多晶型过筛。使苯磺酸盐悬浮于包括水、乙醇、乙腈、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、氯仿、吡啶、硝基甲烧、PEG 400和50/50v/v水/甲醇在内的不同溶剂中。3个月后检测不到新的晶形。相反，对于硫酸盐、(L)-酒石酸盐和4-甲基苯磺酸盐可发现大量多晶形。具体地讲，对4-甲基苯磺酸盐可离析/表征3种独特晶形，而苯磺酸盐只离析/表征I种晶形。鉴于两种酸的结构相似性，出现在苯磺酸盐与4-甲基苯磺酸盐之间的这种差异是意想不到的。缺乏不同物理形式有助于进行化学和物理处理操作。不希望大多数有机固体表现多晶形和拟多晶形(pseudo-polymorphism),例如溶剂合物、水合物和去溶剂化形式。根据理化性质例如晶体盐的高结晶度、低吸湿性、高化学稳定性，结晶的(1S，5S) -3- (5,6- 二氯代吡啶-3-基)-3，6- 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐是一种优于其它(1S，5S) -3- (5,6- 二氯代吡啶-3-基)-3，6- 二氮杂二环庚烷的盐的盐，并且无已知的多晶型。不希望其它具有与结晶度、吸湿性、稳定性和多晶形有关的不良性质的盐。(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐以无定形体存在(如图9显示)或以晶体存在(特征为图10显示的粉末X射线衍射图)。已测定(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的结晶学单胞参数，为以下参数a为8. 4 A、b为12. 5 ▲和c为16. 9 A ;或更精确地是a为8. 391(1) ▲，b为12.488(2)人和c为16. 949 (2) A。为获得1775 A3、或更精确为1775. 9 (3) A3的晶胞体积，使其中a、b和c各自达到晶格的代表性长度。使该盐在正交晶的P2PA间隔基中结晶。 应该理解，可通过粉末X射线衍射图中的特征峰鉴定(IS，5S) -3- (5，6_ 二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐晶体。通过粉末X射线衍射图中的仅一个特征峰，分析化学领域的技术人员就能够很容易确定(lS，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐晶体。使结晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐经受在225°C启动熔化的分解。结晶的(IS，5S) -3- (5，6- 二氯代吡啶_3_基)-3，6- 二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的分解/熔化在图IOA中显示。与其它盐例如乙酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐和硫酸盐相比，结晶的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐表现更低的吸湿性，如图1-7显示。 在75 %相对湿度和黑暗中在40 V测试结晶的(1S，5S) _3_ (5，6_ 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐的固态稳定性。表I中的结果表示经过12周以后结晶的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环庚烷苯磺酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
(1S，5S)？3？(5，6？二氯代吡啶？3？基)？3，6？二氮杂二环[3.2.0]庚烷苯磺酸盐在制备用于治疗哺乳动物中疼痛的药物中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GS维恩，SM梅利坎，GG张，DR维尔科克斯，JM布雷廷，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：