一种多肽及其衍生物在制备抗肺纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了可特异性结合TRB3蛋白的多肽或所述多肽的衍生物在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用，所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽是如序列表中SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中任意一条所示的多肽；所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽的衍生物为可特异性结合TRB3蛋白的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。本发明专利技术所述多肽或多肽衍生物能够特异性地与TRB3蛋白结合，阻断TRB3蛋白与P62蛋白的相互作用，采用所述多肽或其衍生物制备得到的预防或治疗肺纤维化的药物，具有疗效显著，毒副作用小，使用安全的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽及其衍生物在制备抗肺纤维化药物中的应用
本专利技术属于生物
，具体涉及一种多肽及其衍生物在制备抗肺纤维化药物中的应用。
技术介绍
组织纤维化是内外致病原引起的组织损伤的共同后果，也是多种感染和非感染性炎症疾病的基本病理改变。组织纤维增生存在于呼吸系统疾病、循环系统疾病、肾脏及肝脏疾病、慢性胰腺炎、系统性红斑狼疮及黄斑变性等，而且往往会加重组织负担。组织纤维化几乎累及人体所有器官和系统，是导致大量患者死亡的主要原因，严重威胁人类健康。根据美国有关统计资料证明，全球范围内因各种疾病而致死的患者中，接近45％可以归为由各种组织纤维化造成的，因此组织纤维化在人体各主要器官的发生和发展过程中起着重要作用。其中肺纤维化疾病是由于有毒物质、自发免疫疾病、药物副作用、感染、严重外伤等上百种不同原因引起的肺部炎症，肺泡持续性损伤、细胞外基质反复破坏、修复、重建并过度沉积，导致正常肺组织结构改变、功能丧失的一类疾病。目前，组织纤维化仍然没有针对性的，安全有效的治疗方案。肺纤维化是肺部最为严重的一种病理状态，其病理改变大多表现为最初的下呼吸道炎症，以及肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤，伴有成纤维母细胞和II型肺泡细胞增殖、细胞因子释放，细胞外基质蛋白和胶原沉积，最终引起肺部改变。肺纤维化患者肺部肺泡逐渐被纤维性物质取代，导致肺组织变硬变厚，肺脏气体交换能力逐步丧失，导致患者不同程度缺氧而出现呼吸困难，最后因呼吸衰竭而死亡。肺纤维化是呼吸病四大病种之一，病因复杂，发病机制不明，目前已有的治疗肺纤维化的药物和方法十分有限，且疗效差强人意，预后极差，5年生存率仅为50％。近年来，胶原的清除是肺纤维化治疗的热点之一。自噬能清除细胞内冗余、错误折叠蛋白，特别是由组织损伤而造成的细胞内胶原的堆积，维持基因组稳定性，抑制纤维化的发生和发展。自噬还被认为是另一种形式的程序性细胞死亡，可以诱导损伤细胞进行清除，从而减少细胞碎片在肺组织的堆积。P62是反映自噬动态过程的重要指标，作为“货车蛋白”，P62蛋白结构域中的泛素相关结构域(Ubiquitinassociateddomain,UBA)能与泛素化蛋白(Ubiquitin,Ub)结合，并把它们募集到自噬体膜上与LC3结合，这个过程主要通过P62蛋白的LIR(LC3-InteractingRegion,LIR)结构域与LC3结合，介导泛素化蛋白的降解，P62的表达水平也随之降低。自噬受到抑制时，P62与其结合的泛素化蛋白不能及时降解，在胞浆内堆积而表达升高。在肺纤维化组织中TRB3蛋白(Tribbles3)呈现高表达状态，而且TRB3蛋白能与P62蛋白发生相互作用，进而阻断其他泛素化蛋白与P62蛋白的结合，造成自噬通路被抑制，细胞内胶原不能得到清除，加重肺纤维化病理改变。因此，研究和开发TRB3蛋白的抑制剂或者能阻断其与P62蛋白结合的物质，具有很好的制备预防或治疗肺纤维化药物的潜力。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对目前缺乏有效的TRB3蛋白抑制剂的现状，提供一种能特异性结合TRB3蛋白的多肽或其衍生物在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：一种可特异性结合TRB3蛋白的多肽或其衍生物在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用，所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽是如序列表中SEQIDNO:1，SEQIDNO:2和SEQIDNO:3中任意一条所示的多肽；所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽的衍生物为可特异性结合TRB3蛋白的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。本专利技术中所述的“肺纤维化”是指由于有毒物质、自发免疫疾病、药物副作用、感染、严重外伤等多种原因引起的肺部炎症特别是肺泡壁炎症，肺泡持续性损伤，细胞外基质反复破坏、修复、重建并过度沉积即肺间质形成大量纤维结缔组织和肺结构紊乱，导致正常肺组织结构改变、功能丧失的一类疾病。其中，所述的肺纤维化通常为原发性(特异性)的肺纤维化，即原因不明的肺纤维化；也可以为继发性的肺纤维化，即是继发于多种病因的肺纤维化。所述的病因可以为：肺感染、外伤、粉尘、放射线或者药物(例如博莱霉素)。所述肺纤维化可以表现为：肺部炎症尤其是间质性肺炎、肺功能退化例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺损伤(如肺间质形成大量纤维结缔组织和肺结构紊乱)中的一种或多种。本专利技术所述的可特异性结合TRB3蛋白的多肽如序列表SEQIDNO:1(其氨基酸序列为：Ser-Leu-Ser-Gln-Met-Leu-Ser-Met)，SEQIDNO:2(其氨基酸序列为：Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Arg-Leu-Leu-Gln-Thr-Lys)和SEQIDNO:3(其序氨基酸列为：Ile-Gly-Ala-Ala-Leu-Asp-Thr-Ile)中任意一条所示的多肽，可适当引入氨基酸替换，缺失或添加，只要改变后的氨基酸序列仍然能够形成与TRB3蛋白特异性结合的多肽且该多肽仍然保持改变前的活性即可。本专利技术所述的细胞穿膜肽为本领域常规的细胞穿膜肽，只要所述细胞穿膜肽能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可，一般而言，所述的细胞穿膜肽为由10～30个氨基酸组成的短肽分子。所述的细胞穿膜肽较佳地为：HLYVSPW(如序列表中SEQIDNO:4所示，该细胞穿膜肽被命名为pep2肽，简称pep2)、HIV-1病毒反转录激活因子(Trans-activatortranscription，Tat)蛋白的TAT肽(YGRKKRRQRRR，其氨基酸序列如SEQIDNO:5所示，简称TAT肽)、果蝇触角同源异型蛋白的转录因子Antp肽(RQIKIWFQNRRMKWKK，其氨基酸序列如SEQIDNO:6所示，简称Antp肽)、pep-1肽(KETWWETWWTEWSQPKKKRKV，其氨基酸序列如SEQIDNO:7所示)、MPG肽(GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV，其氨基酸序列如SEQID:8所示)和RGD肽(Arg-Gly-Asp)(其氨基酸序列如SEQIDNO:9所示)中的任一种或多种。所述的多肽衍生物较佳地是将细胞穿膜肽的C端(所述的细胞穿膜肽较佳地为pep2肽，TAT肽或Antp肽)连接在序列表中SEQIDNO:1，SEQIDNO:2和SEQIDNO:3中任意一条所示的多肽后所形成的嵌合肽。所述的细胞穿膜肽较佳地连接在上述多肽的N端或C端，更佳地为上述多肽的N端。所述嵌合肽的氨基酸序列较佳地如序列表中SEQIDNO:10(其氨基酸序列为：HLYVSPWGGSLSQMLSM)，SEQIDNO:11(其氨基酸序列为：HLYVSPWGGGGWLTRLLQTK)、SEQIDNO:12(其氨基酸序列为：HLYVSPWGGIGAALDTI)、SEQIDNO:13(其氨基酸序列为：YGRKKRRQRRRGGGGWLTALLQTK)和SEQIDNO:14(其氨基酸序列为：RQIKIWFQNRRMKWKKGGGGWLTRLLQTK)中任一条所示。本专利技术所述多肽及其衍生物作为活性成分用于制备预防或治疗肺纤维化的药物。其中，所述的预防或治疗肺纤维化的药物中包含预防或治疗有效量的本专利技术所述多肽及其衍生物中的一种或多种，其中，“预防或治疗有效量”是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可特异性结合TRB3蛋白的多肽或其衍生物在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用，其特征在于，所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽是如序列表中SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中任意一条所示的多肽；所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽的衍生物为可特异性结合TRB3蛋白的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。

【技术特征摘要】
2013.12.25 CN 20131072745821.一种可特异性结合TRB3蛋白的多肽或其衍生物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，其特征在于，所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽是如序列表中SEQIDNO:1，SEQIDNO:2和SEQIDNO:3中任意一条所示的多肽；所述可特异性结合TRB3蛋白的多肽的衍生物为可特异性结合TRB3蛋白的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞穿膜肽是如序列表中SEQIDNO:4，SEQIDNO:5，SEQIDNO:6，SEQIDNO:7，SEQIDNO:8和SEQIDNO:9中任一条所示的多肽。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述嵌合肽为如序列表中SEQIDNO:1，SEQIDNO:2和SEQIDNO:...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡卓伟，吕晓希，李珂，
申请(专利权)人：胡卓伟，
类型：发明
国别省市：北京;11