本发明专利技术涉及一种帕博赛布的制备方法。该方法是利用环戊胺和乙酰乙酰化试剂进行N-乙酰乙酰化反应得到N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)，N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)在碱性试剂存在下分子内缩合得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)和甲酰化试剂反应制备N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)，N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)-2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)成嘧啶环反应，再碱性条件下水解制得帕博赛布。本发明专利技术使用原料易得，流程短，操作简便，工艺安全环保。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及。该方法是利用环戊胺和乙酰乙酰化试剂进行N-乙酰乙酰化反应得到N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)，N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)在碱性试剂存在下分子内缩合得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)和甲酰化试剂反应制备N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)，N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)-2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)成嘧啶环反应，再碱性条件下水解制得帕博赛布。本专利技术使用原料易得，流程短，操作简便，工艺安全环保。【专利说明】_种帕博赛布的制备方法
本专利技术涉及，属于医药生物化工领域。
技术介绍
帕博赛布（Palbociclib)是辉瑞公司新近开发的一种口服靶向制剂，用于选择性 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，主 要用于绝经后妇女晚期雌激素受体（ER)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺 癌的治疗，临床研宄数据表明，相比于标准治疗药物来曲挫（Letrozole)，Palbociclib和 Letrozole联合用药疗效优势明显，并有望作为ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线疗法，为转移 性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。 帕博赛布的CAS号为571190-30-2,化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲 基-2-氨基]-8H-吡啶并嘧啶-7-酮，结构式如 下： 【权利要求】1. ，包括步骤如下： (1) 环戊胺与乙酰乙酰化试剂在溶剂A中，在无机铵盐催化剂作用下进行N-乙酰乙酰 化反应得到N，N-二（乙酰乙酰基）环戊胺（II);所述乙酰乙酰化试剂为乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯或双乙烯酮； 所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、二氯甲烷或 1，2-二氯乙烷，优选四氢呋喃或1，2-二氯乙烷； (2) 使N，N-二（乙酰乙酰基）环戊胺（II)于溶剂B中，在碱性试剂存在下通过分子 内缩合得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮（III)，所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔 丁醚、环戊基甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺； (3) 使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮（III)于溶剂C中，与甲酰化 试剂进行氯化甲酰化反应，用氢氧化钠水溶液中和，萃取得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲 基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮（IV);所述甲酰化试剂为三氯氧磷-DMF、固体光气-DMF或氯化亚砜-DMF; 所述溶剂C为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺之一或其组合，其中优选 1，2-二氯乙烧或N,N-二甲基甲酰胺； 上述反应采用程序升温方式进行：-1〇?l〇°C，反应时间2-4小时，30?40°C，反应时 间2-4小时，60?80°C，反应时间1-2小时； (4) 使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮（IV)于溶剂D中， 在缚酸剂存在下，和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基）2-吡啶基）胍硫酸盐（V) 嘧啶环化反应，然后，在碱性条件下水解反应制得帕博赛布（I);所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇；所述缚酸剂为甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙 醇溶液。2. 如权利要求1所述的帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（1)中所述无机铵盐催 化剂为氯化铵、硝酸铵或硫酸铵。3. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（1)中所述环戊胺与乙酰 乙酰化试剂的摩尔比为1 : (2. 0-3. 0)，所述溶剂A和环戊胺的质量比为（4-12) : 1 ;所述催 化剂用量占环戊胺质量的2-10%wt。4. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤⑴中所述乙酰乙酰化反 应温度为-10?40°C，反应时间为2-12小时；优选10?30°C，反应时间为5-8小时。5. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（2)中所述溶剂B和 N，N-二（乙酰乙酰基）环戊胺（II)的质量比为（4-12) : 1 ;所述碱性试剂与N，N-二（乙 酰乙酰基）环戊胺（II)的质量比为5% -15%。6. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（2)中所述分子内缩合反 应温度为-10?30°C，反应时间为2-12小时；优选0?20°C，反应时间为3-6小时。7. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（3)中所述溶剂C与N-环 戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮（III)的质量比为（4-12) : 1 ; 所述甲酰化试剂为三氯氧磷-DMF，所述三氯氧磷：DMF:N-环戊基-3-乙酰基-4-甲 基-6-羟基-2-吡啶酮（III)的摩尔比=(2. 0-3. 5) : (2. 5-4. 5) : 1。8. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（4)中所述N-环戊 基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮（IV)、N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六 氢吡嗪基）2-吡啶基）胍硫酸盐（V)和缚酸剂的摩尔比为1 : (0? 5-1. 0) : (2. 0-4. 0)。9. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（4)中所述嘧啶环化反应 温度为10?l〇〇°C，反应时间2-10小时；优选40?80°C，反应时间4-6小时。10. 如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤（4)中所述水解的碱性条 件是由氢氧化钠水溶液提供，pH= 9-12 ;所述水解反应温度为0?30°C，反应时间为2-12 小时。【文档编号】C07D471/04GK104478874SQ201410745818【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月8日 优先权日:2014年12月8日 【专利技术者】戚聿新, 王成威, 陈军, 鞠立柱, 李新发 申请人:新发药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种帕博赛布的制备方法，包括步骤如下：(1)环戊胺与乙酰乙酰化试剂在溶剂A中，在无机铵盐催化剂作用下进行N‑乙酰乙酰化反应得到N,N‑二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)；所述乙酰乙酰化试剂为乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯或双乙烯酮；所述溶剂A为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、二氯甲烷或1,2‑二氯乙烷，优选四氢呋喃或1,2‑二氯乙烷；(2)使N,N‑二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)于溶剂B中，在碱性试剂存在下通过分子内缩合得到N‑环戊基‑3‑乙酰基‑4‑甲基‑6‑羟基‑2‑吡啶酮(Ⅲ)，所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，所述溶剂B为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺；(3)使N‑环戊基‑3‑乙酰基‑4‑甲基‑6‑羟基‑2‑吡啶酮(Ⅲ)于溶剂C中，与甲酰化试剂进行氯化甲酰化反应，用氢氧化钠水溶液中和，萃取得到N‑环戊基‑3‑乙酰基‑4‑甲基‑5‑甲酰基‑6‑氯‑2‑吡啶酮(Ⅳ)；所述甲酰化试剂为三氯氧磷‑DMF、固体光气‑DMF或氯化亚砜‑DMF；所述溶剂C为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、N,N‑二甲基甲酰胺之一或其组合，其中优选1,2‑二氯乙烷或N,N‑二甲基甲酰胺；上述反应采用程序升温方式进行：‑10～10℃，反应时间2‑4小时，30～40℃，反应时间2‑4小时，60～80℃，反应时间1‑2小时；(4)使N‑环戊基‑3‑乙酰基‑4‑甲基‑5‑甲酰基‑6‑氯‑2‑吡啶酮(Ⅳ)于溶剂D中，在缚酸剂存在下，和N‑(5‑(4‑叔丁氧基羰基‑1‑六氢吡嗪基)2‑吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)嘧啶环化反应，然后，在碱性条件下水解反应制得帕博赛布(Ⅰ)；所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇；所述缚酸剂为甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，王成威，陈军，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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