一种利伐沙班中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种利伐沙班中间体4-(4-亚硝基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：(1)在催化剂、碱的条件下卤代苯(Ⅰ)和一羟乙基胺反应生成N-羟乙基苯胺(Ⅱ)，然后与亚硝酸或亚硝酸盐反应生成4-亚硝基-N-羟乙基苯胺(Ⅲ)，将Ⅲ与氯乙酰氯反应生成4-(4-亚硝基苯基)-3-吗啉酮(Ⅳ)。本发明专利技术提供的利伐沙班中间体合成方法所需原料及试剂价廉易得，收率高，成本低；反应条件温和；三废相对较少；产品质量可靠稳定，整个工艺非常适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种利伐沙班中间体4-(4-亚硝基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：(1)在催化剂、碱的条件下卤代苯(Ⅰ)和一羟乙基胺反应生成N-羟乙基苯胺(Ⅱ)，然后与亚硝酸或亚硝酸盐反应生成4-亚硝基-N-羟乙基苯胺(Ⅲ)，将Ⅲ与氯乙酰氯反应生成4-(4-亚硝基苯基)-3-吗啉酮(Ⅳ)。本专利技术提供的利伐沙班中间体合成方法所需原料及试剂价廉易得，收率高，成本低；反应条件温和；三废相对较少；产品质量可靠稳定，整个工艺非常适合工业生产。【专利说明】-种利伐沙班中间体的制备方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种抗凝血药利伐沙班中间体及其制备工 艺。
技术介绍
利伐沙班化学名为5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯 基）-1，3-恶唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺（VI)，是一种高选择性，直接抑制因子 Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的 产生和血栓形成。 【权利要求】1. 一种利伐沙班中间体，其结构式如下所示：2. -种制备权利要求1所述的利伐沙班中间体的生产方法，包括如下步骤：(1) 在催化剂、碱的条件下卤代苯（I)和一羟乙基胺反应生成N-羟乙基苯胺（II); (2)N-羟乙基苯胺（II)与亚硝酸或亚硝酸盐反应生成4-亚硝基-N-羟乙基苯胺(III); (3) 4-亚硝基-N-羟乙基苯胺（III)与氯乙酰氯反应生成4-(4-亚硝基苯基）-3-吗啉 酮（IV)。3. 根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，所述方法步骤（1)中，涉及的催化剂 独立地选自碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种或多种。4. 根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，所述方法步骤（1)中，碱独立地选自 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吡啶等中的一种或多 种。5. 根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，所述方法步骤（1)中，卤代苯（I)选 自氟代苯、氯代苯、溴代苯或碘代苯。6. 根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，所述方法步骤（2)中，所述的亚硝酸 盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锌或亚硝酸铵。7. 根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，所述方法步骤（3)中，将化合物（III) 溶于有机溶剂，加入碱，滴加氯乙酰氯，保温反应1-20小时。8. -种利用权利要求1所述的中间体合成利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基）-3-吗啉 酮（V)的生产方法，所述方法包括如下步骤：将4-(4_亚硝基苯基）-3_吗啉酮（IV)通过催化加氢还原生成4-(4_氨基苯基）-3_吗 啉酮（V)。9. 根据权利要求35所述的生产方法，其特征在于，所述方法中催化剂独立地选自钯、 镍、钼的单质或络合物、氧化物、氯化物的一种。10. -种利伐沙班的合成方法，所述方法包括如下步骤：(1) 将4-(4_亚硝基苯基）-3_吗啉酮（IV)通过催化加氢还原生成4-(4_氨基苯 基）_3_吗啉酮（V) (2) 通过4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮（V)和5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基）-2-噻 吩甲酰胺（W)反应生成5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基氨 基-丙基}酰胺（W); (3) 通过5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基氨基-丙基} 酰胺（W)和羰基二咪唑（CDI)等反应得到利伐沙班（VI)。【文档编号】C07D265/32GK104478820SQ201410805459【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月22日 优先权日:2014年12月22日 【专利技术者】熊轶, 钟智奎, 林伟康, 伍立靖 申请人:杭州瀚康生物医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利伐沙班中间体，其结构式如下所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：熊轶，钟智奎，林伟康，伍立靖，
申请(专利权)人：杭州瀚康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33