盐酸吡西卡尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，包括：步骤一、在强碱、预定条件下丁内酰胺(Ⅰ)和γ‑丁内酯(Ⅱ)发生聚合反应生成N‑(3‑羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)；步骤二、N‑(3‑羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)在丙二酸单异丙酯溶剂中高温下环化并与丙二酸单酯盐缩合生成7α‑双稠吡咯啶‑乙酸酯；较佳的选择为生成7α‑双稠吡咯啶‑乙酸异丙酯(Ⅴ)。步骤三、7α‑双稠吡咯啶‑乙酸酯在酸中水解生成对应的药学上可接受的盐。本发明专利技术的制备方法避开了昂贵或者难获得的原料，避开了合成过程中使用液氨，并减少了反应步骤，操作简便，三废少，收率高。

Preparation of Pisicanil Hydrochloride Intermediate

The invention provides a preparation method of intermediate of piracetanil hydrochloride, which is characterized by: step 1, polymerization of butyrolamide (I) and gamma butyrolactone (II) under strong alkali and predetermined conditions to produce N (3 carboxypropyl) butyrolactone (III); step 2, cyclization of N (3 carboxypropyl) butyrolactone (III) in monoisopropyl malonate solvent at high temperature and with propylene malonate. The condensation of acid monoesters to 7a Step 3, 7a The preparation method of the invention avoids expensive or hard-to-obtain raw materials, avoids the use of liquid ammonia in the synthesis process, reduces the reaction steps, has simple operation, less waste and high yield.

【技术实现步骤摘要】
盐酸吡西卡尼中间体的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，属于医药领域。
技术介绍
盐酸吡西卡尼化学名为N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯烷嗪-8-基)乙酰胺盐酸盐(Ⅶ)，是一种Ic类抗心率失常药，用于治疗室上性心率失常。临床试验表明，盐酸吡西卡尼对室上性早搏、室性早搏、阵发性房颤、房扑均有明显改善。根据文献(EP0089061、EP0153855、J.MED.CHEM1985(28)714等)的报道，化合物(Ⅶ)由7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)、2,6-二甲基苯胺(Ⅷ)等为原料合成。其中，中间体VII为大化工产品，便宜易得，而中间体Ⅵ是盐酸吡西卡尼合成的关键中间体。目前，合成7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的文献并不多。CN101914101描述了7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的制备方法，首先在浓氨水和氨气氛围中，由1,7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮和氨气、氯化铵生成双稠吡咯啶盐酸盐，然后与氰基乙酸钠反应生成8-乙腈基双稠吡咯啶，在强酸条件下水解，通过酸碱纯化后得到7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)：该方法原料1,7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮价格昂贵，合成繁琐，且反应需要用到高压氨气，不适合规模化生产。EP0703233描述了以1,7-二氯-4-庚酮为原料，在氨气氛围中与丙二酸二乙酯单钾盐反应合成7α-双稠吡咯啶-乙酸乙酯，再在酸性条件下水解得到7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的方法：该方法同样面临原料1,7-二氯-4-庚酮价格昂贵，反应需要用到高压氨气的缺点，且反应总收率只有20％，不适合规模化生产。文献“Studiesonpyrrolizidinesandrelatedcompounds.PartIV.Anewrouteto8-substitutedpyrrolizidines”(Heterocycles,16(5),755-8；1981)介绍了以下合成7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的方法：该方法原料双环吡咯啶不稳定，易聚合为二倍体，且目前无厂家生产供应，其与氰基乙酸制备8-乙腈基双环吡咯啶收率较低，不适合量化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，以解决上述问题。本专利技术的一个目的在于提供了一种盐酸吡西卡尼中间体7α-双稠吡咯啶-乙酸异丙酯(Ⅴ)，其在水解合成7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的反应中具有最优化的收率，其具有如下的结构：本专利技术的另一目的在于提供盐酸吡西卡尼中间体7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的合成工艺，以丁内酰胺与γ-丁内酯为原料，经二聚、环化-缩合、水解合成7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐。上述工艺包括如下步骤：本专利技术采用了如下技术方案：一种盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，包括：步骤一、在强碱、预定温度条件下丁内酰胺(Ⅰ)和γ-丁内酯(Ⅱ)发生聚合反应生成N-(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)；步骤二、N-(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)在丙二酸单异丙酯溶剂中预定温度下环化并与丙二酸单酯盐缩合生成7α-双稠吡咯啶-乙酸酯；较佳的选择为生成7α-双稠吡咯啶-乙酸异丙酯(Ⅴ)。步骤三、7α-双稠吡咯啶-乙酸酯在酸中水解生成对应的药学上可接受的盐。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤一中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、金属钠、金属钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的其中一种或至少两种的组合物。优选为金属钠进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：碱的用量为化合物(Ⅰ)物质的量的80％-120％，优选为100-110％。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤一中，反应温度为50-250℃，优选自100-150℃。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤一中，碱加入γ-丁内酯(Ⅱ)中，升温反应0-1小时，优选为0.5小时。滴加丁内酰胺，升温反应2-8小时，优选为4-5小时。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤二中，所述丙二酸单酯盐可选自但不限于丙二酸单酯钾盐、丙二酸单酯钠盐、丙二酸单酯铵盐等，优选丙二酸单酯钾盐。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤二中，所述丙二酸单酯钾盐可选自但不限于丙二酸单甲酯钾盐、丙二酸单乙酯钾盐、丙二酸单异丙酯钾盐、丙二酸单叔丁酯钾盐丙二酸单苯钾盐、丙二酸单苄酯钾盐等，优选丙二酸单异丙酯钾盐。所述丙二酸单异丙酯钾盐用量为化合物(Ⅲ)物质的量的100％-150％，优选为120-130％。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤二中，反应分为升温阶段和降温阶段，升温阶段的反应温度为：100℃-200℃，降温阶段的反应温度为：50-85℃；反应结束后调PH＝10-11，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩得到7α-双稠吡咯啶-乙酸酯。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤三中，将化合物(Ⅴ)溶于盐酸，盐酸浓度独立的选自2-36％，优选自10-20％，升温搅拌，反应温度独立地选自0-150℃，优选自50-100℃。进一步，本专利技术的盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，还具有这样的特征：步骤三中，反应完毕浓缩，重结晶，干燥得到化合物(Ⅵ)；重结晶溶剂独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷中的其中一种或至少两种的混合物，优选乙醇。专利技术的有益效果与现有技术相比，本专利技术的优点在于用便宜易得的原料丁内酰胺和γ-丁内酯，通过三步反应即可方便的合成7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐，避开了昂贵或者难获得的原料，避开了合成过程中使用液氨，并减少了反应步骤，操作简便，三废少，收率高。通过一锅法合成中间体7α-双稠吡咯啶-乙酸异丙酯(Ⅴ)，然后水解合成7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的方法总收率达到55-60％，远高于以往文献报道的该中间体的合成收率；而且本专利技术所提供的方法，反应条件温和，对环境友好，成本低，明显优越于现有技术报道的其他合成技术路线。利用本专利技术方法得到的产品质量稳定，非常适合盐酸吡西卡尼的工业化生产。附图说明图1是为本专利技术中间体7α-双稠吡咯啶-乙酸异丙酯(Ⅴ)的核磁共振氢谱图。图2为本专利技术中间体7α-双稠吡咯啶-乙酸甲酯(Ⅷ)的核磁共振氢谱图。图3为本专利技术中间体7α-双稠吡咯啶-乙酸乙酯(Ⅸ)的核磁共振氢谱图。图4为本专利技术中间体7α-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐(Ⅵ)的核磁共振氢谱图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步详细描述。对于本领域的技术人员而言，基于本专利技术进行的修改或删除仍然属于本专利技术的保护范围之内。实施例1：N-(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)的制备在装有机械搅拌、冷凝管、温度计的250mL四口瓶中依次加入，金属钠18.4g(0.8mol)和γ-丁内酯(Ⅱ)86.0g(1.0mol)，升温至100℃，搅拌并保温滴加丁内酰胺(Ⅰ)85.0g(1.0mol)，保温反应2小时，降温至70℃时缓慢倒入到冰水中，用浓盐酸调至PH＝2～3，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，包括：步骤一、在强碱、预定温度条件下丁内酰胺(Ⅰ)和γ‑丁内酯(Ⅱ)发生聚合反应生成N‑(3‑羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)；步骤二、N‑(3‑羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)在丙二酸单异丙酯溶剂中预定温度下环化并与丙二酸单酯盐缩合生成7α‑双稠吡咯啶‑乙酸酯；步骤三、7α‑双稠吡咯啶‑乙酸酯在酸中水解生成对应的药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，包括：步骤一、在强碱、预定温度条件下丁内酰胺(Ⅰ)和γ-丁内酯(Ⅱ)发生聚合反应生成N-(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)；步骤二、N-(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)在丙二酸单异丙酯溶剂中预定温度下环化并与丙二酸单酯盐缩合生成7α-双稠吡咯啶-乙酸酯；步骤三、7α-双稠吡咯啶-乙酸酯在酸中水解生成对应的药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤一中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、金属钠、金属钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的其中一种或至少两种的组合物，优选为金属钠，碱的用量为化合物(Ⅰ)物质的量的80％-120％，优选为100-110％。3.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤一中，反应温度为50-250℃，优选自100-150℃。4.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤一中，碱加入γ-丁内酯(Ⅱ)中，升温反应0-1小时，优选为0.5小时。滴加丁内酰胺，升温反应2-8小时，优选为4-5小时。5.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤二中，所述丙二酸单酯盐可选自但不限于丙二酸单酯钾盐、丙二酸单酯钠盐、丙二酸单酯铵盐等，优选丙二酸单酯钾盐。6.如权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊轶，
申请(专利权)人：杭州瀚康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33