一种PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物技术

本发明专利技术涉及一种PCFT（胃肠道质子偶联叶酸转运体）靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物，其制备方法及包含其的组合物。所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物包含蛋白多肽类药物和PCFT靶向壳聚糖，所述PCFT靶向壳聚糖由下述结构单元构成。本发明专利技术所述的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物主要用于促进口服蛋白多肽类药物的吸收，具有较好的提高蛋白多肽类药物生物疗效的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制 备方法及包含其的组合物
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种PCFT (胃肠道质子偶联叶酸转运体)靶向 壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物，其制备方法及包含其的组合物，本专利技术所述的PCFT 靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物主要用于促进口服蛋白多肽类药物的吸收，具有 较好的提高蛋白多肽类药物生物疗效的作用。
技术介绍
随着生物技术的发展，具有特定药物活性的蛋白多肽类药物在临床应用中发挥着 与日俱增的作用，迄今为止已有几十种蛋白多肽类药物在全球上市。作为最为方便的一种 给药方式，蛋白类药物的口服给药途径的研究日益显出了其迫切性与紧要性。 但由于蛋白多肽类药物，易受胃肠道内蛋白水解酶降解，药物分子量大，脂溶性 差，不易透过生物膜，难被机体吸收，蛋白多肽类药物的口服给药面临着巨大的挑战。 目前口服蛋白质多肽类药物的研究主要包括以下五个方面：酶抑制剂、吸收促进 齐IJ、生物粘附给药系统、微粒载体给药系统、结肠靶向给药系统。 蛋白纳米复合物属于微粒载体给药系统，其作为药物载体具有许多优越性，具有 缓释特性，能够延长药物作用时间，在保证药物作用的前提下减少给药剂量，减少药物的毒 副作用，有助于提高药物的作用稳定性，便于药物储存。由于纳米微粒具有超小的体积和较 高的载药量，有利于提高局部药物浓度，并具有较好的透膜性，能促进难透膜性蛋白多肽类 药物的吸收，进而提高疗效。 壳聚糖是一种天然高分子碱性多糖，具有良好的生物相容性和生物降解性，被广 泛用做药物载体材料，其不溶于水，但是可以溶于酸性水溶液中。以壳聚糖为基础的纳米 给药系统具有较高的负载药物的能力以及能在一定程度上提高蛋白多肽类药物的跨膜吸 收，而逐渐成为蛋白多肽类药物的热门给药载体之一。通过对壳聚糖进行结构修饰来优化 纳米载体的性质，进一步提高跨膜转运能力以提高蛋白多肽类药物的口服吸收，有望实现 蛋白多肽类药物的口服给药，该类载体成了近年来的研究热点之一。 专利公开CN102614498A公布了一种胰岛素-阴离子表面活性剂纳米复合物，以提 高胰岛素在胃肠道内的稳定性，促进药物透过生物膜，但该纳米复合物制备过程中涉及有 机溶剂，对胰岛素的稳定性造成一定影响。专利公开CN102120781A公布了一种以壳聚糖为 基质的纳米载体，通过对壳聚糖进行精氨酸和赖氨酸修饰以提高壳聚糖的水溶性和促吸收 效果，但由于蛋白多肽类药物的强亲水性和分子量大，该类药物极难透过上皮细胞单层，普 通的纳米载体并不能将蛋白的口服吸收提高至理想水平。 因此，如何设计具有制备条件简易、温和，并能有效的改善蛋白多肽类药物透膜 性，提高蛋白多肽类药物口服吸收的纳米载体始终是制剂工作者面临的一个难题。 主动靶向纳米载体给药系统能被表达相应受体或转运体的细胞识别，通过分子间 相互作用，如受体-配体作用或抗原_抗体作用与细胞结合，从而促进药物到达细胞表面并 透过细胞层。相比普通纳米载体给药系统，靶向给药系统具有更好的透膜性，能够更有效的 发挥纳米载体的促吸收功能，因此引起国内外研究者的广泛关注。 叶酸作为人体必需的维生素之一在胃肠道内通过主动吸收的过程为机体吸收。虽 然通过叶酸修饰纳米载体靶向肿瘤组织是一种常见的提高抗肿瘤药物的策略，但在口服给 药方面的运用还很少，并且仍多局限于抗肿瘤药物，如叶酸修饰的壳聚糖纳米粒据报道能 用于提高原卟啉IX在直肠癌细胞的蓄积（Yang SJ，Lin FH，Tsai KC，Wei MF，Tsai HM，Wong JM，et al. Folic acid-conjugated chitosan nanoparticles enhanced protoporphyrin IX accumulation in colorectal cancer cells. Bioconjug Chem. 2010;21:679-89)。 最新研究表明，介导胃肠道内叶酸吸收的蛋白为质子偶联叶酸转运体（The Proton-coupled Folate Transporter, PCFT)。该转运体在十二指肠和空肠上段高度表达， 在空肠下段，和回肠段表达量降低。PCFT通过一系列的主动吸收的过程介导叶酸的吸收， 进而维持体内机体所需的叶酸水平。PCFT的发现改变了叶酸受体靶向多局限于肿瘤靶向 的现状，为普通难吸收类药物的口服给药载体设计提供了一种新的可能的策略，但迄今为 止，未见具有PCFT靶向功能的纳米载体应用于提高口服蛋白的吸收。 本专利技术综合利用这些原理，将质子偶联叶酸转运体的底物叶酸、甲氨蝶呤或其衍 生物修饰于壳聚糖上与蛋白多肽类药物自组装制成纳米复合物，综合利用壳聚糖和PCFT 靶向的优势，促进蛋白多肽类药物跨膜，有效促进其吸收，进而提高蛋白类药物的生物疗 效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物， 其制备方法及包含其的组合物，所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物由蛋白 多肽类药物和PCFT靶向壳聚糖自组装形成。 一方面，本专利技术提供了一种PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物，其由 蛋白多肽类药物(例如，口服难吸收的蛋白多肽类药物，如降钙素，胰岛素，表皮生长因子， 干扰素等）和PCFT靶向壳聚糖自组装形成，其中，所述PCFT靶向壳聚糖是通过对原料壳 聚糖进行改性得到的，所述原料壳聚糖由下述结构单元构成且其重均分子量为5, 000? 1000, 000,优选 5, 000 ?20, 000,脱乙酰度为：70 ?95% ; 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物，其由蛋白多肽类药物和PCFT靶向壳聚糖自组装形成，其中，所述PCFT靶向壳聚糖是通过对原料壳聚糖进行改性得到的，所述原料壳聚糖由下述结构单元构成且其重均分子量为5,000～1000,000，脱乙酰度为：70～95%；其中，各结构单元中的R相同或不同，并且各自独立地为：氢或乙酰基；在经改性得到的PCFT靶向壳聚糖中，在R为氢的结构单元中，氨基上的R部分地被如下式1、式2或式3所取代，且氨基取代度为0.5%～20%，n=1、2或3，表示结合到结构单元中的位置。

【技术特征摘要】
1. 一种PCFT祀向壳聚糖/蛋白多肤类药物纳米复合物，其由蛋白多肤类药物和PCFT 祀向壳聚糖自组装形成，其中，所述PCFT祀向壳聚糖是通过对原料壳聚糖进行改性得到 的，所述原料壳聚糖由下述结构单元构成且其重均分子量为5, 000?1000, 000,脱己醜度 为；70 ?95〇/〇 ;其中，各结构单元中的R相同或不同，并且各自独立地为：氨或己醜基； 在经改性得到的PCFT祀向壳聚糖中，在R为氨的结构单元中，氨基上的R部分地被如 下式1、式2或式3所取代，且氨基取代度为0. 5%?20%，n=l、2或3, C)表示结合到结构单元中的位置。2. 根据权利要求1所述的PCFT祀向壳聚糖/蛋白多肤类药物纳米复合物，其中，所述 蛋白多肤类药物为降巧素、膜岛素、表皮生长因子或干扰素。3. 根据权利要求1所述的PCFT祀向壳聚糖/蛋白多肤类药物纳米复合物，其中，所述 氨基取代度为2%?10%。4. 根据权利要求1所述的PCFT祀向壳聚糖/蛋白多肤类药物纳米复合物，其中，所述 PCFT祀向壳聚糖/蛋白多肤类药物纳米复合物的粒径为50?300nm，Zeta电位为+15mv?+45mv,载药量为 lOwt% ?50wt〇/〇〇5. -种药物组合物，其包含根据权利要求1?4中任一项所述的PCFT祀向壳聚糖/蛋 白多肤类药物纳米复合物和药学上可接受的赋形剂。6. 根据权利要求5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘勇，李秀英，朱春柳，范未伟，郭仕艳，夏登宁，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31