制备三唑化合物的方法技术

本发明专利技术涉及由1,2,3-三唑(III)、溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)、4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（I–烯醇式）或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（I–酮式）和1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)的方法。酮式                                                   烯醇式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及由1,2,3-三唑(III)、溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)、4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始制备下述物质的方法：1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（I–烯醇式）或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（I–酮式）和1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)。化合物1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（烯醇式）或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（酮式）从WO 2008/067871中获知并符合式(I)。化合物1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠符合式(II)。式(I)和(II)的化合物充当HIF-脯氨酰基-4-羟化酶的抑制剂并由于这种特殊的作用机理，在肠道外或口服给药后在体内诱发HIF-靶向基因，例如促红细胞生成素，并由此引发的生物过程，例如红细胞生成。WO 2008/067871中描述了由1,2,3-三唑(III)、溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)、4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始在克范围内制备式(I)的化合物的合成：方案1式(I)的化合物的这种合成可以分成三个部分：a) 由1,2,3-三唑(III)和溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)起始经由式(V-Et)的化合物制备式(VII-Et)的化合物。b) 由4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)制备式(XI)的化合物。c) 通过式(VII-Et)和(XI)的化合物的反应制备式(I)的化合物。步骤a)WO 2008/067871中描述的制备方法仅在有限程度上适合工业实施和相对较大的千克量的生产。因此，在用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)与乙醇中的乙醇钠烷基化1,2,3-三唑(III)时，除所需的式(V-Et)的化合物外，还形成大约30至40%的式(VI-Et)的异构化合物。因此通过真空蒸馏将所需的式(V-Et)的化合物与式(VI-Et)的异构化合物分离。低选择性首先导致低的总收率（50%），其次在高真空中和接近式(V-Et)和(VI-Et)的化合物的分解点进行蒸馏，因此在工业规模下代表安全风险。2天的烷基化反应时间从技术角度看非常长，因为由此占用了昂贵的技术设备部件并提高制备成本。3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)的制备同样需要16小时的长反应时间。经这两个阶段实现仅50%的收率。可以通过如WO 2008/067871中所述的色谱法或如DE 102008020113中所述般通过用乙醚搅拌进行式(VII-Et)的化合物的提纯。工业规模的色谱法意味着非常高的设备费用，这与相应的额外成本相关联，而用乙醚搅拌已被描述带来进一步的收率损失。总之，用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III)的低选择性是这种方法的重大缺点并相当显著地造成最大50%的低收率。1,2,3-三唑(III)的烷基化已知通常仅以有利于1-取代产物的低选择性进行。根据H. Gold, Liebigs Annalen der Chemie (1965) 205页及以后几页，1,2,3-三唑(III)可用烷基卤化物仅以低选择性烷基化。在各自的产物中，通常获得大约3:2至最多4:1的1-和2-取代三唑的比率。对于在甲醇钠存在下借助溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III)，已发现3:2的比率（H. Gold中的实施例10和11）。由于1,2,3-三唑(III)中的氮原子几乎等价，因此可预期2:1的量的比率（N-1-异构体:N-2-异构体），这与实验发现的值非常相符。H. Gold在使用丙基溴和烯丙基溴烷基化1,2,3-三唑(III)时，在过量使用三唑时实现较高的此处所希望的N-1-异构体的比例。但是，所实现的转化非常不完全，收率低且反应时间极长。WO 2006/114706、WO 2006/123242和US 20050154024中同样描述了用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III)。但是，在其中选择的用乙醇中的碳酸钾实施时，仅观察到5:6的极低选择性（N-1-异构体比N-2-异构体）。M. Kume在J. Antibiot. 46 (1993) 177中描述了在作为溶剂的丙酮中使用碳酸钠作为碱进行的相同反应。在30℃下5天的反应时间和借助色谱法提纯后，获得65%的式(V-Et)的化合物和26%的式(VI-Et)的化合物，这大致等同于2.5:1的异构体比率。或者，也可以通过乙炔(XIII)和2-叠氮基乙酸乙酯(XIV-Et)的[3+2]-环加成制备1H-1,2,3-三唑-1-基-乙酸乙酯(V-Et)，其中仅形成所希望的式(V-Et)的区域异构体。但是，由L. Fisera和D. Pavlovic, Collection of Czech. Chem. Commun. 49 (1984) 1990报道的这种反应的收率仅为11%。B. Rickborn, Organic Reactions 52 (1998)报道了74%的收率。乙炔(XIII)和特别是2-叠氮基乙酸乙酯(XIV-Et)是非常高能的化合物。有机叠氮化物在供应少量能量的情况下，例如通过冲击或提高压力或温度就已分解，产生氮。它们在这种情况下可爆炸式分解。因此，乙炔(XIII)与2-叠氮基乙酸乙酯(XIV-Et)以工业规模在压力下的反应必须满足特别高的安全要求并需要合适的高压釜。只有极少数的工业设施满足这些要求。方案2步骤b)在WO 2008/067871中所述的由4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和10摩尔当量的水合肼(XII-水合物)起始制备4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)中，经由2个阶段各16小时的反应时间后实现58%的收率。该低收率和长反应时间对于工业转化而言是不令人满意的。有毒并在试验动物中已被发现致癌的水合肼(XII-水合物)的10摩尔当量的大量过量使用不适用于工业实施，因为其需要复杂的废水处理且产物也由于高于100 ppm的肼含量而被污染。在WO 2004/046120中选择了相同的生成4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)的合成路线，但是没有给出制备的细节。在WO 2003/101442中也使用了相同的合成路线，但在第二反应步骤中在微波加热下在120℃下使3摩尔当量的水合肼(XII-水合物)反应。通过制备色谱法提纯式(XI)的化合物。微波加热目前在工业规模下不切实际，且必要的色谱提纯在工业规模下带来额外的高成本。方案3EP本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备1‑[6‑(吗啉‑4‑基)嘧啶‑4‑基]‑4‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇（I ‑烯醇式）或2‑[6‑(吗啉‑4‑基)嘧啶‑4‑基]‑4‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑1,2‑二氢‑3H‑吡唑‑3‑酮（I ‑酮式）的方法，其特征在于，a) 在第一阶段中，使1,2,3‑三唑(III)与溴乙酸甲酯(IV‑Me‑Br)或溴乙酸乙酯(IV‑Et‑Br)在作为碱的乙基二异丙基胺存在下在溶剂中在20至80℃的温度范围内反应生成式(V‑Me)和(VI‑Me)的化合物或式(V‑Et)和(VI‑Et)的化合物，b) 在第二阶段中，使互相以至少6:1的比率存在的式(V‑Me)和(VI‑Me)的化合物或式(V‑Et)和(VI‑Et)的化合物与二甲基甲酰胺‑二甲缩醛(XIX‑Me)或二甲基甲酰胺‑二乙缩醛(XIX‑Et)在惰性溶剂中反应，随后通过冷却所述溶液或通过蒸馏出溶剂并添加第二溶剂而结晶成(2E/Z)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)丙烯酸甲酯(VII‑Me)或(2E/Z)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)丙烯酸乙酯(VII‑Et)，和c) 在第三阶段中，使(2E/Z)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)丙烯酸甲酯(VII‑Me)或(2E/Z)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)丙烯酸乙酯(VII‑Et)与4‑(6‑肼基嘧啶‑4‑基)吗啉(XI)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂中反应，随后分离出式(I)的化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.08 EP 12167152.31.制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（I -烯醇式）或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（I -酮式）的方法，其特征在于，
a) 在第一阶段中，使1,2,3-三唑(III)与溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)在作为碱的乙基二异丙基胺存在下在溶剂中在20至80℃的温度范围内反应生成式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物，
b) 在第二阶段中，使互相以至少6:1的比率存在的式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物与二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)在惰性溶剂中反应，随后通过冷却所述溶液或通过蒸馏出溶剂并添加第二溶剂而结晶成(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)，
和
c) 在第三阶段中，使(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)与4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂中反应，随后分离出式(I)的化合物。
2.制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（I -烯醇式）或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（I -酮式）的方法，其特征在于，使(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)与4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂中在随后添加碱的情况下反应，随后分离出式(I)的化合物。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，用三乙胺作为碱进行所述反应。
4.根据权利要求2或3的方法，其特征在于，在添加所述碱后使所述反应混合物保持在20至90℃的温度下。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其特征在于，用水和酸在4至5.5的pH-值下进行所得式(I)化合物的粗产物的提纯。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，如此获得的式(I)的化合物在随后的步骤中与氢氧化钠或氢氧化钠水溶液或甲醇钠或乙醇钠或钠盐反应，生成1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：HC米利策尔，J埃格特，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE