C型肝炎病毒复制的新型抑制剂制造技术

实施方案提供了通式I的化合物以及包括包含题述化合物的药物组合物在内的组合物。实施方案还提供了治疗方法，其包括治疗C型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常包括给予有需要的个体有效量的题述化合物或组合物。

【技术实现步骤摘要】
C型肝炎病毒复制的新型抑制剂相关申请本申请要求2009年12月18日提交的第61/288,251号、2010年3月2日提交的第61/309,793号、2010年4月5日提交的第61/321,077号、2010年5月17日提交的第61/345,222号、2010年5月17日提交的第61/345,553号、2010年6月14日提交的第61/354,671号、2010年7月2日提交的第61/361,328号、2010年9月14日提交的第61/382,872号和2010年10月20日提交的第61/405,138号美国临时申请的权益；所有上述申请均以其整体形式通过引用并入本文中。专利技术背景专利
本文所述的实施方案涉及化合物、其合成方法、组合物和用于所述化合物的诸如治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的治疗用途的方法。相关领域描述C型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新的感染数量已经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制中心估计，美国存在三百九十万感染者(1.8％)。慢性肝病在美国成人死亡诱因中排第十位，并且每年引起约25,000人死亡，或为全部死亡的约1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000人死亡。HCV-相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。在过去的十年内，慢性C型肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治疗效果中已看出有显著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修饰的(pegylated)IFN-α加三唑核苷进行联合治疗，也有40％至50％的患者治疗失败，即，他们是无应答者或复发者。这些患者目前没有有效的治疗替换方案。特别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于发展晚期肝病并发症的巨大危险中，以及处于肝细胞癌的显著增加的危险中，其中所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病变和渐进性肝衰竭。慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共健康影响。来自国家健康与营养调查(NHANESIII)的数据表明，从20世纪60年代末期到20世纪80年代早期，新的HCV感染发生比率大幅增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具有20年或更长的长期HCV感染的人数从1990到2015会增加四倍以上，即从750,000增加至超过3百万。感染30或40年的患者的比例增加量甚至将更大。由于HCV相关的慢性肝病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝硬化危险逐渐增加，因此这将导致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相关的发病率和死亡率大幅度增加。HCV是黄病毒科的被膜正链RNA病毒。认为单链HCVRNA基因组长度为约9500个核苷酸，并且具有单一开放阅读框(ORF)，所述单一开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。在感染的细胞中，认为细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚蛋白以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。对于HCV，认为两种病毒蛋白酶影响成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。认为第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3连接处裂解。认为第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为“NS3蛋白酶”)。认为NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点(即位于NS3的C-端与多聚蛋白的C-端之间的位点)处介导所有的后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能促进NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A之间的复合体形成可能是NS3-介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也可能表现出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。认为NS5B是参与HCVRNA复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。另外，在病毒复制中抑制NS5A作用的化合物可能对治疗HCV是有用的。专利技术概述某些实施方案包括具有通式I结构的化合物，或其药物可接受的盐：其中：每一R1分别选自氢、R1aS(O2)–、R1aC(＝O)–和R1aC(＝S)–；每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基OC(＝O)–、C1-6烷基OC(＝O)C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、芳基、芳基(CH2)n–、芳基(CH2)nO–、芳基(CH＝CH)m–、芳基烷基O–、芳基烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH＝CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH＝CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN–、RcRdN(CH2)n–、(RcRdN)(CH＝CH)m–、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(＝O)–、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷氧基，以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，所述芳基和杂芳基各自由：氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代；分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基C(＝O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)–、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基OC(＝O)–、芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、芳基C(＝O)–、芳基磺酰基、杂环基烷基、杂环基烷基C(＝O)–、杂环基C(＝O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)烷基C(＝O)–和(ReRfN)C(＝O)–，其中芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、杂环基烷基和杂环基烷基C(＝O)–的烷基部分各自被一个ReRfN–基团任选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、芳基C(＝O)–和芳基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(＝O)–和杂环基C(＝O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基；分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)烷基和(RxRyN)C(＝O)-；分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、烷基OC(＝O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)–、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环基；分别选择每一C(R2a)2。其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，芳基(CH2)n–和杂芳基(CH2)n–，所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代，或者C(R2a)2为每一R3a分别选自氢和任选取代的C1-6烷基；每一R3b分别选自任选取代的C1-6烷基、杂芳基、-(CH2)nC(＝O)NR4aR4b、-(CH2)nC(＝O)OR5a和-(CH2)nC(＝O)R6a，所述杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷氧基和被多至本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I结构的化合物，或其药物可接受的盐： 其中： 每一R1分别选自氢、R1aS(O2)–、R1aC(＝O)–和R1aC(＝S)–； 每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1‑6烷基OC(＝O)–、C1‑6烷基OC(＝O)C1‑6烷基、C1‑6烷基C(＝O)C1‑6烷基、芳基、芳基(CH2)n–、芳基(CH2)nO–、芳基(CH＝CH)m–、芳基烷基O–、芳基烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH＝CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH＝CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN–、RcRdN(CH2)n–、(RcRdN)(CH＝CH)m–、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(＝O)–、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基，所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基任选取代； 分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基C(＝O)–、C1‑6烷基、C1‑6烷基C(＝O)–、C1‑6烷基磺酰基、芳基烷基OC(＝O)–、芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、芳基C(＝O)–、芳基磺酰基、杂环基烷基、杂环基烷基C(＝O)–、杂环基C(＝O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)烷基C(＝O)–和(ReRfN)C(＝O)–，其中芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、杂环基烷基和杂环基烷基C(＝O)–的烷基部分各自被一个ReRfN–基团任选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、芳基C(＝O)–和芳基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(＝O)–和杂环基C(＝O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基； 分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1‑6烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)烷基和(RxRyN)C(＝O)‑； 分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、烷基OC(＝O)–、C1‑6烷基、C1‑6烷基C(＝O)–、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环基； 分别选择每一C(R2a)2，其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基，芳基(CH2)n–和杂芳基(CH2)n–，所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基任选取代，或者C(R2a)2 为每一R3a分别选自氢和任选取代的C1‑6烷基； 每一R3b分别选自任选取代的C1‑6烷基、杂芳基、‑(CH2)nC(＝O)NR4aR4b、‑(CH2)nC(＝O)OR5a和‑(CH2)nC(＝O)R6a，所述杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基任选取代； 分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、任选取代的C1‑6烷基和芳基(CH2)n–； 每一R5a分别选自任选取代的C1‑6烷基和芳基(CH2)n–； 每一R6a分别选自任选取代的C1‑6烷基和芳基(CH2)n–； X1为(C(R2)2)q、或者X1不存在；Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2和C(R2)2，条件是当X1不存在时，Y1为C(R2)2； X2为(C(R2)2)q、或者X2不存在；Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2和C(R2)2，条件是当X2不存在时，Y2为C(R2)2； 分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、芳基、卤素、羟基、RaRbN–和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基，或者任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1‑6烷基任选取代的三元至六元碳环； 分别选择每一Z，其中Z选自O(氧)和CH2，或者Z不存在； 每一A分别选自CR3和N(氮)； 每一R3分别选自氢、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基OC1‑6烷基、C1‑6烷基OC(＝O)–、芳基烷基OC(＝O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)烷基、(RaRbN)C(＝O)–、被多至9个卤素和多至5个羟基任选取代的C1‑6烷基； 每一L1分别选自： –C(＝O)(CH2)mOC(＝O)–、–C(CF3)2NR2c–、和每一X3分别选自NH、NC1‑6烷基、O(氧)和S(硫)； 每一R7分别选自氢、C1‑6烷基OC(＝O)–、芳基烷基OC(＝O)–、–COOH、(RaRbN)C(＝O)–...

【技术特征摘要】
2009.12.18 US 61/288,251;2010.03.02 US 61/309,793;1.具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐：2.药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：布莱德·巴克曼，约翰·B·尼古拉斯，斯科特·D·塞沃特，弗拉迪米尔·塞勒布莱恩尼，
申请(专利权)人：北京凯因科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11