一种6-氯烟酸的制备方法及分离纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种6-氯烟酸的制备方法及分离纯化方法，属于精细化工领域。该制备方法以成本低廉的DL-苹果酸为原料经过环化反应和氨化反应得到6-羟基烟酸，然后以6-羟基烟酸为原料进行氯化反应制备得到6-氯烟酸，反应条件简单易操作，环境污染小，产率高；本发明专利技术的纯化方法以甲醇和活性炭对6-氯烟酸粗品进行精制，最后得到的6-氯烟酸纯度高达99.5％以上，满足医药中间体对纯度的要求。本发明专利技术具有设计合理、成本低、经济效益高等优点，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于精细化工领域，具体地说，涉及一种化工中间体的合成方法，更具体地说，涉及一种6-氯烟酸的制备方法及分离纯化方法。
技术介绍
吡啶是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物，即苯分子中的一个-CH＝被氮取代而生成的化合物，故又称氮苯。吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等。6-氯烟酸又称6-氯吡啶-3-甲酸，是一种化工中间体，也是他扎罗丁等药物的关键中间体，还可用于新兴农药产品的合成领域，市场需求量非常大，同时对其纯度要求也非常高，目前报道的6-氯烟酸的制备方法有多种，但都存在成本高、污染大、产率低等问题。经检索，中国专利申请公开号CN 1803772 A，申请日为2005年12月1日的专利文件公开了一种6-氯-3-羧酸吡啶的制造方法，该专利技术以2-氯-5-三氯甲基吡啶和无机酸为原料，经过步骤一：2-氯-5-三氯甲基吡啶与无机酸进行反应，反应温度在50～140℃之间，反应时间为1～4小时；步骤二：将步骤一所得的反应液与水进行反应，反应温度在0～80℃之间，得生成物6-氯-3-羧酸吡啶，该专利技术制造得到的6-氯-3-羧酸吡啶纯度高，但是反应过程中用到大量的有机酸和水，因此会产生大量的有机酸废水，生产成本及三废处理成本高。有文献(Heteroatom Chemistry,2003,15(1):67-70)报道了一种6-氯烟酸的制备方法，2-氯-5-甲基吡啶为起始原料，在高锰酸钾和酸的作用下生成6-氯烟酸，该方法会产生大量的锰泥，污染大，生产成本高。中国专利申请公开号CN 103570612 A，申请日为2013年11月8日的专利文件公开了一种6-氯烟酸的制备方法，以氯苯为溶剂，以2-氯-5-甲基吡啶为起始原料，在醋酸钴的催化下，经氧气直接氧化制得6-氯烟酸粗品，再经重结晶获得6-氯烟酸成品，该方法避免了大量使用对环境污染较大的酸或高锰酸钾，但是其用到的催化剂醋酸钴是一种重金属，对人体神经有毒害作用，对水体环境会产生长期不良影响。因此需要研究一种绿色环保的6-氯烟酸生产方法。
技术实现思路
1.要解决的问题针对现有技术中存在的催化剂及有机酸污染大、生产三废难处理、生产成本高等问题，本专利技术提供一种6-氯烟酸的制备方法及分离纯化方法，本专利技术以价格低廉的苹果酸为起始原料，经环合成反应和氨化反应得到6-羟基烟酸，然后以6-羟基烟酸为原料，经三氯氧磷氯化合成得到6-氯烟酸粗品，精制后得到高纯度的6-氯烟酸，本专利技术的生产方法成本低，工艺简单，条件温和，环境污染小，经济效益高，具有广阔的应用前景。2.技术方案为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：一种6-氯烟酸的制备方法，其步骤为：(a)将DL-苹果酸溶于浓硫酸中后加热进行环化反应，得到环化反应液，其中DL-苹果酸与浓硫酸的质量比为(1.8-2):1，环化反应温度为110-132℃，反应时间为10-16h；(b)将步骤(a)中得到的环化反应液冷却，然后加入5-8倍环化反应液体积的水搅拌均匀，用滤斗过滤，收集滤液；(c)用碳酸钠调节步骤(b)中滤液的pH，然后将滤液转入压力釜中；(d)在搅拌的条件下向步骤(c)的压力釜中通入液氨和催化剂进行氨化反应，其中液氨的质量为步骤(a)中DL-苹果酸质量的1/6-1/5，催化剂为钨酸钠，质量为液氨质量的5％-10％；(e)步骤(d)中的氨化反应结束后将氨化反应液转入调酸釜中，用无机酸调节氨化反应液的pH；(f)将步骤(e)中调节pH值后的氨化反应液降温结晶10-12h，然后离心分离，将得到的固体真空烘干，得到6-羟基烟酸；(g)用三乙胺溶解上一步骤中得到的6-羟基烟酸，然后滴加三氯氧磷回流反应7-8h，其中三乙胺与6-羟基烟酸、三氯氧磷的质量比为1:(1.5-2):(2-2.5)，三氯氧磷的滴加速度为30-40g/min；(h)步骤(g)中回流反应结束后，将反应液加入0-4℃冰水中，用无机酸调节反应液pH，其中反应液与冰水的体积比为1:(6-8)；(i)将步骤(h)中调节pH后的反应液降温结晶15-18h，然后离心得到的固体为6-氯烟酸粗品。优选地，所述的步骤(a)中的加热速度为5-10℃/min，环化反应温度为120℃，反应时间为14h。优选地，所述的步骤(a)中将环化反应中将生成的二氧化碳全部抽走。优选地，所述的步骤(c)中用饱和碳酸钠溶液将滤液pH值调至5-6。优选地，所述的步骤(d)中在10-15kgf压力进行氨化反应8-10h，反应温度为40-60℃。优选地，所述的步骤(e)和步骤(h)中的无机酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种，将步骤(e)和步骤(h)中反应液的pH均调节至1-3。优选地，将所述的步骤(f)中得到的6-羟基烟酸溶于无水甲醇中回流3-5h，6-羟基烟酸与无水甲醇的质量比为1:(2-5)，回流温度为50-60℃，回流反应结束后冷却结晶12-14h，然后离心分离，过滤得到的固体为精制的6-羟基烟酸，将得到的精制6-羟基烟酸进行步骤(g)中的反应。上述的一种6-氯烟酸的的分离纯化方法，其步骤为：(1)将上述步骤(i)中得到的6-氯烟酸粗品用5-6倍质量的甲醇溶解，然后加入活性碳回流脱色，得到回流反应液，其中，回流温度为50-60℃，回流时间为4-6h；(2)将步骤(1)中得到的回流反应液抽滤，将滤液冷却结晶20-24h，然后过滤得到滤饼；(3)用0-4℃无水甲醇漂洗步骤(2)中得到的滤饼1-2次，然后真空干燥，得到精制的6-氯烟酸。优选地，所述的步骤(1)中活性炭的质量为6-氯烟酸粗品质量的8％-12％。3.有益效果相比于现有技术，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术中一种制备6-氯烟酸的方法，以DL-苹果酸为反应原料，经环化、氨化和氯化反应得到6-氯烟酸，工艺原料DL-苹果酸价格便宜，合成工艺简单易操作，得到的6-氯烟酸产率高，纯度能达99％以上，易工业化生产；(2)本专利技术中一种制备6-氯烟酸的方法，环化反应中将生成的二氧化碳全部抽走，能显著提高反应的转化率，环化反应结束后将反应液pH值调至5-6，然后进行氨化反应，经大量实验研究证实在此pH条件下进行氨化反应的产率和转化率均高达96％，比现有技术高15％-20％；(3)本专利技术中一种6-氯烟酸的分离纯化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6‑氯烟酸的制备方法，其步骤为：(a)将DL‑苹果酸溶于浓硫酸中后加热进行环化反应，得到环化反应液，其中，DL‑苹果酸与浓硫酸的质量比为(1.8‑2):1，环化反应温度为110‑132℃，反应时间为10‑16h；(b)将步骤(a)中得到的环化反应液冷却，然后加入5‑8倍环化反应液体积的水搅拌均匀，用滤斗过滤，收集滤液；(c)用碳酸钠调节步骤(b)中滤液的pH，然后将滤液转入压力釜中；(d)在搅拌的条件下向步骤(c)的压力釜中通入液氨和催化剂进行氨化反应，其中液氨的质量为步骤(a)中DL‑苹果酸质量的1/6‑1/5，催化剂为钨酸钠，质量为液氨质量的5％‑10％；(e)步骤(d)中的氨化反应结束后将氨化反应液转入调酸釜中，用无机酸调节氨化反应液的pH；(f)将步骤(e)中调节pH值后的氨化反应液降温结晶10‑12h，然后离心分离，将得到的固体真空烘干，得到6‑羟基烟酸；(g)用三乙胺溶解上一步骤中得到的6‑羟基烟酸，然后滴加三氯氧磷回流反应7‑8h，其中三乙胺与6‑羟基烟酸、三氯氧磷的质量比为1:(1.5‑2):(2‑2.5)，三氯氧磷的滴加速度为30‑40g/min；(h)步骤(g)中回流反应结束后，将反应液加入0‑4℃冰水中，用无机酸调节反应液pH，其中反应液与冰水的体积比为1:(6‑8)；(i)将步骤(h)中调节pH后的反应液降温结晶15‑18h，然后离心得到的固体为6‑氯烟酸粗品。...

【技术特征摘要】
1.一种6-氯烟酸的制备方法，其步骤为：
(a)将DL-苹果酸溶于浓硫酸中后加热进行环化反应，得到环化反应液，其中，DL-苹
果酸与浓硫酸的质量比为(1.8-2):1，环化反应温度为110-132℃，反应时间为10-16h；
(b)将步骤(a)中得到的环化反应液冷却，然后加入5-8倍环化反应液体积的水搅拌
均匀，用滤斗过滤，收集滤液；
(c)用碳酸钠调节步骤(b)中滤液的pH，然后将滤液转入压力釜中；
(d)在搅拌的条件下向步骤(c)的压力釜中通入液氨和催化剂进行氨化反应，其中液
氨的质量为步骤(a)中DL-苹果酸质量的1/6-1/5，催化剂为钨酸钠，质量为液氨质量的
5％-10％；
(e)步骤(d)中的氨化反应结束后将氨化反应液转入调酸釜中，用无机酸调节氨化反
应液的pH；
(f)将步骤(e)中调节pH值后的氨化反应液降温结晶10-12h，然后离心分离，将得
到的固体真空烘干，得到6-羟基烟酸；
(g)用三乙胺溶解上一步骤中得到的6-羟基烟酸，然后滴加三氯氧磷回流反应7-8h，
其中三乙胺与6-羟基烟酸、三氯氧磷的质量比为1:(1.5-2):(2-2.5)，三氯氧磷的滴加速度
为30-40g/min；
(h)步骤(g)中回流反应结束后，将反应液加入0-4℃冰水中，用无机酸调节反应液
pH，其中反应液与冰水的体积比为1:(6-8)；
(i)将步骤(h)中调节pH后的反应液降温结晶15-18h，然后离心得到的固体为6-氯
烟酸粗品。
2.根据权利要求1所述的一种6-氯烟酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤(a)中
的加热速度为5-10℃/min，环化反应温度为120℃，反应时间为14h。
3.根据权利要求1所述的一种6-氯烟...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宽宇，金文艺，丁亮，刘国飞，张升，
申请(专利权)人：安徽星宇化工有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34