4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成制造技术

本发明专利技术公开了一种4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法，它是以3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，经过磺化反应、硝化反应、脱磺化反应，最后高选择性得到4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸，收率高、产品品质好。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法，它是以3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，经过磺化反应、硝化反应、脱磺化反应，最后高选择性得到4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸，收率高、产品品质好。【专利说明】4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成
本专利技术涉及一种吡啶甲酸的合成方法，特别是4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法。
技术介绍
吡啶甲酸是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。含羟基的吡啶甲酸由于羟基和羧基的反应特性，更是在精细化学品、医药、农药、功能材料等领域应用非常广泛。现有大量文献报道了 3-羟基-2-吡啶甲酸的应用。例如:美国专利(US2005/192294)报道了采用3-羟基-2-吡啶甲酸与乙醇反应生成3-羟基-2-吡啶甲酸乙酯；美国专利(US2008/262224)报道了采用3-羟基-2-吡啶甲酸与甲基溴化镁生成3-羟基-2-乙酰基吡啶；世界专利(W02009/150144)报道了采用3-羟基-2-吡啶甲酸与NBS进行溴代反应合成6-溴-3-羟基-2-吡啶甲酸；但是迄今为止还没有关于3-羟基-2-吡啶甲酸硝化反应有效合成方法的文献报道。另一方面，同样也有大量文献报道了 3-硝基2-羟基苯甲酸(即3-硝基水杨酸)的合成与应用。例如:文献(Synthetic Communications; vol.35; nb.2; (2005) ; P263 -270)报道了采用水杨酸为原料，以Zn (NO3) 2*2N204作为硝化试剂，进行硝化反应得到3-硝基2-羟基苯甲酸和5-硝基2-羟基苯甲酸的混合物。文献(Chemistry - A EuropeanJournal; vol.16; nb.8; (2010) ; P2366 - 23701)报道了采用 3-硝基 2-溴苯甲酸为原料，在氧化亚铜催化条件下，水解得到3-硝基水杨酸。文献(Journal of the ChemicalSociety; (1952) ; P 4368，4371)报道了采用3_硝基2_氯苯甲酸为原料，碘化亚铜催化水解得到3-硝基水杨酸 。尽管本专利技术所报道的化合物4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸(分子式C6H4N2O5)与上述提到的化合物3-硝基水杨酸(分子式C7H5NO5)结构类似，但是他们最大区别在于3-硝基水杨酸的六元环是苯环，而4-硝基-3-羟基-2-批啶甲酸的六元环是吡啶杂环。众所周知，吡啶杂环的反应活性、定位特点与苯环大相径庭，因此合成3-硝基水杨酸的方法对于合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的几乎没有参考价值。因此，迄今为止还没有任何公开发表的文献报道4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也没有类似合成方法可以借鉴。但是4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸由于其结构上同时含有羧基、羟基、硝基等多个活泼反应基团，是重要的反应中间体，在医药、农药、染料、功能材料等领域应用非常广泛。本专利技术旨在报道一种高选择性合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的化学合成方法。最初，我们参照文献(OrganicLetters; 2008, vol.10; nb.22; P5127 - 5130)3-硝基水杨酸的文献合成思路，采用3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，浓硫酸、浓硝酸为硝化试剂，二氯甲烷为溶剂(式I )，在加热条件下反应，发现该反应不仅收率很低，而且生成大量同分异构体6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸与6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的比例为6:4，且由于两个化合物极性相近，分离极为困难。因此，我们不得不进一步寻找有效的方法来高选择性合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。【权利要求】1.4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法，具体步骤为: (1)磺化反应:合成6-磺酸基-3-羟基-2-吡啶甲酸: 在三颈瓶中依次加入浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸、亚铜催化剂，升温到90-130°C反应2~5小时，液相色谱监测到99%以上原料3-羟基-2-吡啶甲酸发生磺化反应后，再将温度升到140°C，反应4-8小时，液相色谱监测4-磺酸基-3-羟基-2-吡啶甲酸含量低于0.5%后，停止反应，降到室温，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应； (2)硝化反应:合成6-磺酸基-4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸: 上一步磺化反应得到的反应液，加入适量硝酸盐催化剂，水浴加热到40°C，滴加浓硝酸，液相色谱监测到98%以上中间体6-磺酸基-3-羟基-2-吡啶甲酸发生硝化反应后，停止反应，降到室温，反应液同样不需要进一步处理，直接用于下一步反应； (3)脱磺化反应:合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸: 上一步硝化反应得到的反应液，冰水冷却下，滴加计算量水，滴加过程温度控制在60-800C，滴加完水后，将温度升到130-160°C下反应，液相色谱监测到98%以上中间体6-磺酸基-4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸发生脱磺化反应后，停止反应，降到室温，再用冰盐浴将反应液冷却到_5°C，析出大量固体，抽滤得到4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸粗品，粗品用异丙醇和水的混合溶剂重结晶，得到4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸纯品，液相分析含量95%以上，三步反应总收率60~87%。2.权利要求1所述磺化反应中，亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜中的一种或者多种；亚铜催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的0.5%~20%。3.权利要求1所述硝化反应中，新加入硝酸盐催化剂为硝酸铈(Ce(N03)3)、硝酸锆(Zr(NO3)4)、硝酸铈铵((NH4)2Ce(NO3)6)中的一种或者多种；硝酸盐催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的1%~60%。4.权利要求1所述磺化反应中，催化剂为亚铜催化剂和相转移催化剂的组合催化剂；其中相转移催化剂为冠醚苯并十八冠六、冠醚苯并十五冠五、季铵盐四丁基溴化铵、季铵盐苄基三乙基氯化铵、季铵盐四丁基氯化铵、季铵盐四甲基氯化铵、季铵盐四乙基氯化铵、季铵盐四甲基溴化铵、季铵盐四乙基溴化铵中的一种或者多种；相转移催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的0.1%~5%。【文档编号】C07D213/803GK103880740SQ201410147498【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年4月14日 优先权日:2014年4月14日 【专利技术者】杨维清, 黄继红, 任川洪, 王睿, 刘期凤 申请人:西华大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑硝基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸的合成方法，具体步骤为：（1）磺化反应：合成6‑磺酸基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸：在三颈瓶中依次加入浓硫酸、3‑羟基‑2‑吡啶甲酸、亚铜催化剂，升温到90‑130℃反应2～5小时，液相色谱监测到99%以上原料3‑羟基‑2‑吡啶甲酸发生磺化反应后，再将温度升到140℃，反应4‑8小时，液相色谱监测4‑磺酸基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸含量低于0.5%后，停止反应，降到室温，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应；（2）硝化反应：合成6‑磺酸基‑4‑硝基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸：上一步磺化反应得到的反应液，加入适量硝酸盐催化剂，水浴加热到40℃，滴加浓硝酸，液相色谱监测到98%以上中间体6‑磺酸基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸发生硝化反应后，停止反应，降到室温，反应液同样不需要进一步处理，直接用于下一步反应；（3）脱磺化反应：合成4‑硝基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸：上一步硝化反应得到的反应液，冰水冷却下，滴加计算量水，滴加过程温度控制在60‑80℃，滴加完水后，将温度升到130‑160℃下反应，液相色谱监测到98%以上中间体6‑磺酸基‑4‑硝基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸发生脱磺化反应后，停止反应，降到室温，再用冰盐浴将反应液冷却到‑5℃，析出大量固体，抽滤得到4‑硝基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸粗品，粗品用异丙醇和水的混合溶剂重结晶，得到4‑硝基‑3‑羟基‑2‑吡啶甲酸纯品，液相分析含量95%以上，三步反应总收率60～87%。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨维清，黄继红，任川洪，王睿，刘期凤，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：四川;51