化合物I及（R）‑3‑氨基哌啶盐酸盐II、其制备方法及其在利格列汀合成中的应用技术

本发明专利技术公开了一种具有光学活性的3‑氨基哌啶及其衍生物的制备方法，以及其在二肽基肽酶‑Ⅳ抑制剂利格列汀合成中的应用。所述制备方法中，采用3‑氨基吡啶为原料，通过3‑位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ，进而再脱保护得到(R)‑3‑氨基哌啶盐酸盐II。所述应用中，由化合物Ⅰ制备的化合物Ⅲ为合成利格列汀的重要中间体，(R)‑3‑氨基哌啶盐酸盐II也可直接合成高纯度的利格列汀。本发明专利技术所用原料价格低、市场上容易得到、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物的新制备方法，以及其在二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂利格列汀（Linagliptin）合成中的应用。 
技术介绍
具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物（化合物Ⅰ）是合成手性药物的关键中间体。其中（R）-3-氨基哌啶的盐酸盐（Ⅱ）及其衍生物（化合物Ⅰ）主要用于DPP-Ⅳ抑制剂的合成。DPP-Ⅳ抑制剂通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP）水平，从而调节血糖。 例如专利US7807689中介绍了它们在合成阿格列汀（alogliptin，1）中的应用。阿格列汀是由日本武田（Takeda）公司开发的选择性DPP-Ⅳ抑制剂，于2010年12月FDA批准在美国上市，商品名Nesina。在专利WO2004018468及WO200604842中介绍了它们在合成另一种新型高选择性DPP-Ⅳ抑制剂利格列汀（linagliptin，2）中的应用。利格列汀为德国勃林格殷格翰制药公司（BoehringerIngelheimPharmaceuticalsInc.）开发的口服降糖药物，于2011年5月2日经美国FDA批准上市,商品名为Tradjenta。 目前化合物I的合成方法，一般是经过合成外消旋的3-氨基哌啶及其盐酸盐进行拆分，或者通过手性原料直接合成具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物。主要合成方法如下： 专利WO2006048427公开了勃林格殷格翰公司开发的合成路线1。该方法有如下缺陷：（1）第一步需要高压（100个大气压，即10MPa），对生产设备要求苛刻，不利于 规模化生产；（2）所用金属催化剂（铂、铑）价格昂贵，原料成本和生产成本均高。 而且，化合物Ⅰ-1或其酒石酸盐与化合物3进行拼接时会产生较多（3%以上）的溴代杂质，该溴代杂质会在下游反应中水解产生杂质1和杂质2，这两个杂质都很难除去（在1%甚至以上）。最后邻苯二甲酰基保护基的脱除，需要在乙醇胺/甲苯（80℃）的条件下进行，反应液杂质较多，经过处理后的粗品仍有难以除去的杂质，影响利格列汀的纯度，需要经过柱层析才能得到99%以上纯度的利格列汀。 专利JP2007262040公开了一种以D-谷氨酸为原料，利用天然的手性中心来合成光学活性的化合物I的方法（合成路线2）。该方法有如下缺点：（1）步骤多，生产周期长；（2）第三步还原后的产物水溶性大，难以分离提纯；（3）第五步用氨水环合，收率低，且氨水极易挥发，操作环境差，难以实现工业化生产。 而且，将化合物Ⅰ-2用于利格列汀的合成，溴代杂质在2%左右，经过最后脱叔丁氧羰基（-Boc）保护，杂质1、杂质2都在1%以上。而且，脱除叔丁氧羰基需要用三氟乙酸作为脱保护试剂，过程中又会产生该条路线特有的杂质，杂质3，杂质4。这些杂质通 过一般的纯化方法很难除去，影响利格列汀的纯度，需要柱层析才能得到合格产品。 专利CN101955457公开了海门慧聚药业有限公司开发的合成路线3。该方法中，用苄胺代替氨水进行环合反应，虽然提高了收率，但是该方法仍有如下不足：（1）步骤多，操作繁琐；（2）原料N-Cbz-D-谷氨酸二甲酯难以从市场上获得，需要从D-谷氨酸通过2步反应制得；（3）第五步的N-Boc保护产物需要经柱层析纯化，才能进行下一步的Pd/C催化氢化反应，否则会使金属催化剂Pd中毒而难以得到化合物Ⅰ。 而且，将化合物Ⅰ-2用于利格列汀的合成，最后脱叔丁氧羰基保护基会产生特有的杂质，杂质3和杂质4，通过一般的纯化方法很难除去，影响利格列汀的纯度。需要柱层析纯化。 专利CN102516225中公开了以1-苄基-3R-氨基哌啶为原料的合成路线4。该方法所用原料市场供应少，价格昂贵，生产成本高。 而且，化合物Ⅰ-1的盐酸盐与化合物3进行拼接，应用于利格列汀的合成时，最后脱除邻苯二甲酰基保护基，需要在乙醇胺/甲苯（80℃）的条件下进行脱除，反应液杂质较多，经过处理后的粗品有难以除去的杂质，影响利格列汀的纯度，需要经过柱层析才能得到99%以上纯度的利格列汀。 专利WO2007112368中公开了一种以D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料的合成路线5。该方法有如下缺点：（1）第一步需要超低温反应，对设备要求高；（2）第三步还原要用到氢化锂铝，存在安全隐患，难以实现工业化大生产；（3）后处理过程中产品进入水相，与大量铝盐在一起，很难分离出来；（4）原料D-鸟氨酸盐酸盐为非天然氨基酸，价格昂贵，生产成本高。 专利WO2008102720中公开了一种3-哌啶甲酰胺为原料的合成路线6。该方法中要用 到酶拆分剂，目前还没有国产的酶，都需要进口，同时对生产条件要求苛刻，难以实现工业化大生产。并且，第一步催化氢化需要用到铂（Pt或Rh）催化，成本较高。 专利WO2009119700中公开了一种哌啶-3-基氨基甲酸酯类化合物的制备及其拆分方法（合成路线7）。该方法中使用的3-氨基保护基不够稳定，在第一步催化氢化反应中就容易被脱除，氢化产物中的杂质较多。 专利WO2011160037中公开了一种以3-乙酰氨基吡啶为原料的合成方法（合成路线8）。该方法中，第一步催化氢化需要在～20个大气压力（20bar）下、80℃、醋酸溶剂里反应24hr以上，仍有氢化不完全的杂质，影响3-氨基哌啶的纯度和拆分效果。 而且，该路线中的乙酰基保护的中间体应用于利格列汀的合成中，即使采用强碱性条件（氢氧化钠）回流很长时间（48小时）也无法脱除乙酰基，同时产生大量的杂质，因此不适合。该方法在最后一步对3-氨基哌啶进行手性拆分，成盐重现性差，拆分效果较差。 专利CN101565397公开了一种以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，通过氨基保护、氨解、Hoffman降解、拆分、脱保护成盐得到（R）-3-氨基-1-Boc-哌啶的合成方法（合成路线9）。该方法所用起始原料市场供应不足，生产成本高；第二步用氨水进行酯的氨解反应，反应 不完全，易有水解羧酸杂质，且生产车间操作环境差；第三步Hoffman降解反应需要用到溴水，易挥发，操作环境差。 文献Adv.Synth.Catal.2008,350,807-812报道了一种利用转氨酶（ω-Transaminases）拆分1-N-保护基-3-氨基哌啶的方法（合成路线10）。属于生物转化领域。 专利JP2012240958公开了一种通过拆分消旋体3-氨基哌啶来得到其单一异构体的方法（合成路线11）。该方法所用原料3-氨基哌啶的市场价格昂贵，并且所用拆分剂N-对甲苯甲酰基谷氨酸也需要自己制备，生产成本较高，不适合工业化。 
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于设计一条新颖的、原料易得、成本低、工艺简便的通用的制备具有光学活性的3-氨基哌啶的盐酸盐II及其衍生物（化合物Ⅰ）的方法。并将利用本专利技术所述方法制备的化合物Ⅰ及（R）-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有光学活性的化合物I的制备方法，其技术特征在于：以3‑氨基吡啶为原料，通过3‑位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ；其反应路线如下：其中，（a）第一步取代反应，所使用的起始原料为3‑氨基吡啶，使用R1和R2基团对N进行保护，所述取代反应的反应试剂为包含有R1和R2的酰氯或酸酐；R1和R2各自独立地选自H、丁二酰基、戊二酰基、丁烯二酰基、戊烯二酰基、邻苯二甲酰基、六氢邻苯二甲酰基、3‑氯邻苯二甲酰基、4‑氯邻苯二甲酰基、R’‑C=O，且R1和R2不可同时为H；其中，R”为C数为1～16的脂肪烃或取代脂肪烃基或C数为6～16的芳香烃或取代芳香烃基，所述取代脂肪烃基和取代芳香烃基的取代基为甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、1‑氯乙基、1,1‑二氯乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、4‑氯苯基、4‑甲氧基苯基、苯甲基或苯乙基；优选的，R1和R2其中一个为H时，另一个为苯甲酰基、2,2,2‑三氟乙酰基；R1和R2均不为H时，其各自独立地优选为苯甲酰基、乙酰基、2,2,2‑三氟乙酰基、或R1和R2成环，共同构成丁二酰基、戊二酰基、六氢邻苯二甲酰基；（b）第二步催化氢化反应，所用催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO2或Rh/C，优选为Pd/C；需要氢气压力为1～20bar；所用溶剂为醋酸、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为25～140℃；（c）第三步拆分反应，所用拆分剂包括：D‑酒石酸、D‑扁桃酸、D‑二苯甲酰酒石酸、D‑樟脑磺酸以及他们的光学异构体中的一种或多种混合物，优选为D‑扁桃酸和D‑二苯甲酰酒石酸；所用溶剂为水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物；优选为丙酮、乙醇或异丙醇。...

【技术特征摘要】
1.一种具有光学活性的化合物I的制备方法，其技术特征在于：以3-氨基吡啶为原
料，通过3-位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ；
其反应路线如下：
其中，
（a）第一步取代反应，所使用的起始原料为3-氨基吡啶，使用R1和R2基团对N进
行保护，所述取代反应的反应试剂为包含有R1和R2的酰氯或酸酐；
R1和R2各自独立地选自H、丁二酰基、戊二酰基、丁烯二酰基、戊烯二酰基、邻苯
二甲酰基、六氢邻苯二甲酰基、3-氯邻苯二甲酰基、4-氯邻苯二甲酰基、R’-C=O，且R1和R2不可同时为H；其中，R”为C数为1～16的脂肪烃或取代脂肪烃基或C数为6～16
的芳香烃或取代芳香烃基，所述取代脂肪烃基和取代芳香烃基的取代基为甲基、一氯甲基、
二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁
基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基或苯乙基；优选
的，R1和R2其中一个为H时，另一个为苯甲酰基、2,2,2-三氟乙酰基；R1和R2均不为H
时，其各自独立地优选为苯甲酰基、乙酰基、2,2,2-三氟乙酰基、或R1和R2成环，共同
构成丁二酰基、戊二酰基、六氢邻苯二甲酰基；
（b）第二步催化氢化反应，所用催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO2或Rh/C，优选为Pd/C；
需要氢气压力为1～20bar；所用溶剂为醋酸、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种的混合溶
剂；反应温度为25～140℃；
（c）第三步拆分反应，所用拆分剂包括：D-酒石酸、D-扁桃酸、D-二苯甲酰酒石酸、
D-樟脑磺酸以及他们的光学异构体中的一种或多种混合物，优选为D-扁桃酸和D-二苯甲
酰酒石酸；所用溶剂为水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、

\t醋酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合
物；优选为丙酮、乙醇或异丙醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步取代反应所用溶剂为四氢呋
喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：周岩锋，何训贵，刘永，王元，
申请(专利权)人：药源药物化学上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31