一种泰乐菌素脂质体制剂及其制备方法技术

一种泰乐菌素脂质体制剂，以重量份计，所述脂质体由10-90份膜材和5-40份脂相构成，脂质体内含有1份泰乐菌素内液。所述膜材为大豆磷脂或卵磷脂，所述脂相为大豆油、橄榄油、菜籽油或胆固醇。所述泰乐菌素脂质体制剂粒度小于10纳米。本发明专利技术的药品可有效降低在组织中扩散速度，缓慢向血液中释放药物，从而延长药物作用时间。本发明专利技术所使用的脂质体脂材毒性小，生物相溶性好，没有免疫反应。在进入动物体内之后，由于脂质体膜的保护，药物可以免受机体酶系统和免疫系统的降解。另经八批两万只鸡的使用实验证明，对鸡的气囊炎疗效较好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及脂质体制剂领域，具体涉及一种泰乐菌素脂质体制剂及其制备方法。 
技术介绍
泰乐菌素，亦称泰农、泰乐霉素，是美国于1959年从弗氏链霉菌的培养液中获得的一种大环内酯类抗生素。泰乐菌素为一种白色板状结晶，微溶于水，呈碱性。是一种广谱抗生素，对支原体有特效，对多种G+菌具有很强的抗菌作用，还对部分G－菌、弯杆菌、螺旋体及球虫具有抑制作用。作为畜禽专用抗生素，泰乐菌素不会给人类带来交叉耐药性问题。在使用中，添加剂量小，吸收快，一般经2-3 小时即可达到最高血药浓度；组织内分布广，保持有效抑菌浓度时间长，排泄也彻底。 脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒具有类细胞结构，进入人或动物体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肺、脾、肝和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。 因此，我们希望将泰乐菌素制备成脂质体制剂，使其更进一步地发挥其药效。    
技术实现思路
本专利技术提供一种泰乐菌素脂质体制剂及其制备方法，解决传统的泰乐菌素直接给药，药效较短、药物靶向性相对较弱的问题。 本专利技术的目的是以下述方式实现的： 一种泰乐菌素脂质体制剂，其特征在于：以重量份计，所述脂质体由10-90份膜材和5-40份脂相构成，脂质体内含有1份泰乐菌素内液。所述膜材为大豆磷脂或卵磷脂，所述脂相为大豆油、橄榄油、菜籽油或胆固醇。 所述泰乐菌素脂质体制剂粒度小于10纳米。 制备步骤如下： （1）将所述膜材和脂相混合； （2）以重量份计，取2-6份防腐剂；以体积计，取1-5份润湿剂、10-80份溶剂，加入（1）中搅拌溶解，减压除去溶剂，制备脂质体薄膜；其中1份重量份原料和1份体积份原料的关系是以1mg重量原料对应1ml体积原料为基准； （3）将0.2-0.4mol/l的硫酸铵水溶液加入（2）中，水化和洗脱脂质体薄膜，超声处理，得到硫酸铵空白脂质体； （4）将（3）中的脂质体通过微孔滤膜进行整粒； （5）将（4）中的脂质体加入到生理盐水中进行恒温透析； （6）向（5）中的脂质体加入所述泰乐菌素，进行孵化； （7）充氮气，灌装。 所述润湿剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇或异丙醇；所述防腐剂为苯甲酸钠，所述溶剂为氯仿。 所述生理盐水为质量浓度为0.9-1.2%。 超声处理时间为5-30min；恒温透析时间为2-8h，温度为20-40℃；孵化时间为5-30min，温度为30-80℃。 所述微孔滤膜为0.1μm-1.2μm。 本专利技术采用了硫酸铵梯度法制备，通过游离氨扩散到脂质体外，间接形成pH梯度，使药物积聚到脂质体内。其方法为先将硫酸铵包与脂质体内水相，然后通过透析、凝胶色谱或超滤的方法除去脂质体外水相的硫酸铵。由于离子对双分子层渗透系数的不同，氨分子渗透系数较高，为0.13 cm/s，能很快扩散到外水相中；H+的渗透系数远小于氨分子，因此会使脂质体内水相呈酸性，形成pH梯度，梯度大小由［NH4+］外水相/［NH4+］内水相比较决定，这样使药物逆硫酸铵梯度载入脂质体。药物与SO42-形成的硫酸盐，对双分子层有很低渗透系数，因而使药物具有很高的包封率。硫酸铵梯度法制备泰乐菌素脂质体,以提高包封率和稳定性。 本专利技术的优点在于: 1、良好的制剂性质：制备脂质体所用到的脂材毒性小，生物相溶性好，没有免疫反应。2、提高疗效：泰乐菌素纳米脂质体乳液，经八批两万只鸡使用证明，对鸡的气囊炎疗效较好。 3、具有良好的靶向性：脂质体的靶向性有四种类型： 1)被动(天然)靶向性：天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。是由于脂质体倍巨噬细胞作为体外异物吞噬而产生的体内分布特征。脂质体的这种特征被广泛应用与肺、肝肿瘤等的治疗和防止淋巴系统肿瘤等的扩散和转移。2)隔室靶向性：隔室靶向性指的是脂质体通过不同给药方式进入人体之后可以对不同部位具有靶向性。 3)物理靶向性：在脂质体的设计过程中，利用作用部位的物理因素或化学因素的改变而改变脂膜的通透性，引起脂质体选择性释放药物，从而达到靶向给药之目的。这种物理或化学的因素包括局部pH变化，病变部位温度变化，磁场的变化等。目前物理靶向脂质体设计最为成功的例子是温度敏感脂质体。 4)主动靶向性：这种靶向性是在脂质体上连接某种识别分子，即所谓的配体通过配体分子特异性专一地与靶细胞表面的相应分子作用，使得脂质体在靶区域释药。常见的配体有:糖、植物凝血素、肤类激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。 4、长效作用：药物包裹于脂质体内，可降低在组织中扩散而缓慢向血液中释放药物，从而延长药物作用时间。 5、减低药物毒性：脂质体能选择性地分布于某些组织和器官，增加药物对淋巴系统的定向性，提高药物在靶部位的治疗浓度。尤其对抗癌药物，能使之选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞，对正常组织、细胞的毒性明显降低或无损害作用。对脂质体表面性质进行改变，如粒径大小、表面电荷、组织特异性抗体等，可提高药物对靶区的选择性，从而也降低了毒性，减少了不良反应。 6、提高药物稳定性：脂质体制剂不沉淀，稳定性好，可以与水任意比例混溶。将一些不稳定的易氧化的药物制成脂质体之后，由于药物包封在脂质体中，受到类脂双分子层膜的保护，可以显著提高其稳定性。同时在进入体内之后，由于脂质体膜的保护，药物可以免受机体酶系统和免疫系统的降解。 具体实施方式以下以具体实施例进一步对本专利技术做出说明： 实施例1：泰乐菌素脂质体制剂的原料配方及制备步骤如下：称取大豆卵磷脂200mg和胆固醇50mg混合, 再加入2ml乙醇，4ml苯甲酸钠，加20ml氯仿溶解，减压除去溶剂，制备磷脂膜后，加入 0.2mol/L的硫酸铵水溶液20ml，水化和洗脱脂质薄膜，超声处理20min，得到硫酸铵空白脂质体。将空白脂质体依次通过 0.2μm的微孔滤膜, 进行整粒。整粒后的脂质体装入透析袋中，加入1000ml0.9%的生理盐水中，30℃恒温透析5h。透析后的脂质体中加入泰乐菌素5mg于50 ℃孵化20min，取出，充氮气并灌封于10ml安瓿4℃保存。以下实施例配方及工艺参数如表1所示（见下页），制备步骤同实施例1。 以上原料均来自市售产品。其中，大豆磷脂购自江苏曼氏生物科技有限公司，PC含量为72%；卵磷脂购自上海太伟药业有限公司，PC含量85%。经分光光度法检测，以上所制得的特乐菌素脂质体制剂粒度均小于10纳米。     试验例： 分别取实施例1的泰乐菌素脂质体制剂和对照组制剂分别给鸡口服，口服量为40mg有效成分量/kg体重，对照组制剂为普通市售泰乐菌素预混剂。在不同时间对鸡抽取血样，以微生物效价法测定血浆抗菌活性，以泰乐菌素标准品为参照，计算出用药后不同时间的血药浓度（ug/ml）。结果如表2：表2 试验例实验结果注：泰乐菌素对鸡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泰乐菌素脂质体制剂，其特征在于：以重量份计，所述脂质体由10‑90份膜材和5‑40份脂相构成，脂质体内含有1份泰乐菌素内液。

【技术特征摘要】
1.一种泰乐菌素脂质体制剂，其特征在于：以重量份计，所述脂质体由10-90份膜材和5-40份脂相构成，脂质体内含有1份泰乐菌素内液。
2.根据权利要求1所述的泰乐菌素脂质体制剂，其特征在于：所述膜材为大豆磷脂或卵磷脂，所述脂相为大豆油、橄榄油、菜籽油或胆固醇。
3.根据权利要求1或2所述的泰乐菌素脂质体制剂，其特征在于：所述泰乐菌素脂质体制剂粒度小于10纳米。
4.根据权利要求1-3任一项所述泰乐菌素脂质体制剂的制备方法，其特征在于制备步骤如下： （1）将所述膜材和脂相混合； （2）以重量份计，取2-6份防腐剂；以体积计，取1-5份润湿剂、10-80份溶剂，加入（1）中搅拌溶解，减压除去溶剂，制备脂质体薄膜；其中1份重量份原料和1份体积份原料的关系是以1mg重量原料对应1ml体积原料为基准； （3）将0.2-0.4mol/l的硫酸铵水溶液加入（2）中，水化和洗脱脂质体薄膜...

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚娥，刘应鹏，张听盼，史亚林，
申请(专利权)人：郑州后羿制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41