一种地高辛脂质微泡及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种地高辛脂质微泡，包括磷脂双分子层膜、气体和载地高辛的白蛋白纳米粒，其中气体和载地高辛的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部。本发明专利技术具有相对较高的载药量和包封率，可提高靶位的血药浓度，延长药物在靶位的作用时间，减少药物降解，提高药物稳定性，并且纳米粒具有促进药物的选择性分布，利于传递药物进入病变组织，可以增加药效并减少毒副作用。本发明专利技术还公开了这种脂质微泡的制备方法，制备工艺简单，易于工业化，制备过程不涉及化学反应，未采用毒性大的有机溶剂，安全性高，环境友好性强。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供一种地高辛脂质微泡，包括磷脂双分子层膜、气体和载地高辛的白蛋白纳米粒，其中气体和载地高辛的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部。本专利技术具有相对较高的载药量和包封率，可提高靶位的血药浓度，延长药物在靶位的作用时间，减少药物降解，提高药物稳定性，并且纳米粒具有促进药物的选择性分布，利于传递药物进入病变组织，可以增加药效并减少毒副作用。本专利技术还公开了这种脂质微泡的制备方法，制备工艺简单，易于工业化，制备过程不涉及化学反应，未采用毒性大的有机溶剂，安全性高，环境友好性强。【专利说明】
本专利技术涉及地高辛，具体涉及地高辛脂质微泡及其制备方法。
技术介绍
地高辛属于强心留体类药物，早在2000多年前，古罗马人就用海葱（含强心苷类 药物的植物）提取物治疗水肿。后来，欧洲人曾用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿等。15世纪 就有人用洋地黄制剂治疗心力衰竭。地高辛，是强心苷类药物的典型代表，是直接从毛花洋 地黄的叶中提取的到的，目前临床主要用于各种充血性心力衰竭，房颤及心率不齐。临床上 使用强心苷类药物最大的问题是安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。而地高辛一旦中 毒，会出现出现新的心律失常、胃纳不佳或恶心、呕吐、下腹痛、异常的无力软弱、电解质失 调等，报道显示还有出现视力模糊或"黄视"，中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱等不良 反应。 靶向研究的出现给地高辛的大量使用带来了新的可能性，靶向给药的关键是高 效、低毒且具有良好生物相容性的药物载体。靶向给药系统发展的趋势是利用脂质体作为 药物载体，其中脂质体由于可体内降解、无毒、无免疫抑制作用等特点，作为药物载体越来 越受到人们的重视。但是脂质体也存在很多的局限性，如靶向性不明显，包封率较低，易渗 透。尤其是到达靶位后释药缓慢，往往很难达到有效治疗浓度。 随着超生显影技术的发展，人们发现微泡能够显著改善超生图像的对比质量，由 此发展出中间含气的超生微泡作为超生造影剂。超生造影剂作为增强心肌、肝、脑等实质器 官的二维超生显像和血流多普勒效应，明显提高超生对于病变区形态的分辨能力。 尽管微泡在造影剂方面的研究日趋成熟，但是将微泡作为一种新型的药物载体来 研究并不多见。尽管微泡在靶向给药及促进药物在靶部位的吸收具有独特的优势，但存在 很多目前无法克服的技术难题：如微泡作为药物载体，其载药量较低，造成输送到靶位的药 物浓度较低，对药物来说不足以产生有效的药理作用等。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述缺陷，本专利技术提供一种地高辛脂质微泡。 本专利技术的另一目的是提供一种地高辛脂质微泡的制备方法。 本专利技术的目的是这样实现的： -种地高辛脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载 地高辛的白蛋白纳米粒；所述气体和载地高辛的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内 部。 所述白蛋白为牛血清白蛋白。 专利技术人在研究中发现，制备的地高辛脂质微泡，容易出现外壳较硬，弹性相对差， 在超声时空化作用效应弱，不能被低能量超声所击碎，倘若加大超声能量又会造成正常组 织损伤。 上述磷脂优选天然磷脂。 在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，专利技术人在研究中还发现，地高辛脂质 微泡中气体的选择有很大的讲究，一旦控制不好就容易出现：微泡里的气体扩散很快，球壁 塌陷而迅速失去声反射性，并且不能随血液分布全身，从而一定程度上影响地高辛的治疗 效果。 上述气体以氮气为佳。 在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，专利技术人还发现，若控制不好，制得的地 高辛脂质微泡在体内的传输效率缓慢，药物起效时间相对较慢，从而一定程度上影响地高 辛的用药。 进一步，天然磷脂优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一种或几种 混合。 所述的白蛋白纳米粒包括表面有修饰叶酸、甘草次酸的载地高辛白蛋白纳米粒， 和表面没有修饰的载地高辛白蛋白纳米粒。 上述地高辛脂质微泡的制备方法，包括载地高辛白蛋白纳米粒混悬液的制备和包 裹载地高辛白蛋白纳米粒脂质微泡的制备。 载地高辛白蛋白纳米粒混悬液的制备： 分别配制白蛋白水溶液和地高辛的乙醇溶液，然后将地高辛乙醇溶液缓慢滴加到 白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒 混悬液。 包裹载地高辛白蛋白纳米粒脂质微泡的制备： 将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按比例混合，再加入适量步骤1中制得的白蛋白纳 米粒混悬液并加热，然后充入气体振荡，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。 上述地高辛的用量为临床处方量。本专利技术使用戊二醛为固化剂，其用量为本领域 技术人员根据实际情况确定。 专利技术人在实际过程中发现，在采用上述制备方法制备脂质微泡过程中，若控制不 好，易使得制得的地高辛脂质微泡易渗漏，稳定性差，保存时间短，从而严重影响地高辛脂 质微泡的用药效果。 优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0. 8%?5%;戊二醛的浓度为0. 2%?0. 3%; 磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55?60 : 5?8 : 100。 进一步，在保证制得的地高辛脂质微泡不易渗漏，稳定性好的情况下，专利技术人在研 究中还发现，若控制不好，易出现制得的脂质微泡包封率低的技术问题。 更优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0.8%?5% ;戊二醛的浓度为0.2%? 0.3%;磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55?60 : 5?8 : 100;地高辛的乙醇溶液加 入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0. 1?6mL/min。 上述百分比为重量百分比。磷脂、甘油与磷酸盐缓冲液的比例为质量比。 最优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0. 8 %?5% ;戊二醛的浓度为0. 25% ;磷 月旨、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55?60 : 5?8 : 100;地高辛的乙醇溶液加入到白蛋 白水溶液中的滴速控制在〇. 5?3mL/min。 在保证包封效率的基础上，专利技术人在研究中发现，震荡时间与加热时间控制不好 会带来制得的地高辛脂质微泡的粒径不均匀，从而一定程度上影响脂质微泡透过体内膜的 比例及效率。 进一步，上述制备方法优选白蛋白水溶液的浓度为0. 8%?5% ;戊二醛的浓度为 0.25%;磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55?60 : 5?8 : 100;地高辛的乙醇溶液 加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在〇. 5?3mL/min ;充入气体后震荡的时间为5-300s ; 加热时间为2?3h。 具体的说，一种地高辛脂质微泡的制备方法，包括如下步骤： 1)载地高辛白蛋白纳米粒混悬液的制备： 分别配制浓度为0. 8 %?5%白蛋白水溶液和地高辛的乙醇溶液，然后将地高辛 乙醇溶液以〇. 5?3mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入适量浓度为0. 25%的戊二醛， 搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。 2)包裹载地高辛白蛋白纳米粒脂质微泡的制备： 将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按55?60 : 5?8 : 100的比例混合，再加入适量 步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热2?3h，然后充入氮气机械法振荡30s?50s， 制得包裹载药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地高辛脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载地高辛的白蛋白纳米粒；所述气体和载地高辛的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部；所述白蛋白为牛血清白蛋白。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐春林，刘泽英，许亚玲，
申请(专利权)人：唐春林，
类型：发明
国别省市：重庆;85