水溶性抗肿瘤化合物制造技术

本发明专利技术涉及如式（Ⅰ）所示的水溶性抗肿瘤化合物，本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗肿瘤药物的用途。通过本发明专利技术的修饰方式可以得到水溶性好的稳定的紫杉醇类、喜树碱类等抗肿瘤化合物前药，克服由于溶剂或辅料原因导致的副作用。Drug-Linker-FG （I）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括紫杉醇类和喜树碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物的氨基酸、肽、吗啉衍生物、氨基葡萄糖等水溶性基团的修饰物，及其在制备抗肿瘤等相关作用药物中的用途。
技术介绍
癌症是严重威胁人们身体健康和生命安全的重大疾患，我国每年新增癌症患者以及癌症导致的死亡人数都呈快速上升趋势。因此，研发安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物是关系到国计民生的重大课题。目前我国临床应用最为广泛的抗肿瘤药物包括紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等天然产物（参见上式）的提取物及半合成衍生物。这些化合物具有抗肿瘤效果显著、作用机制明确以及价格相对较低、易于被普通患者所接受等优点。然而，这些化合物几乎都存在着水溶性差、毒副作用较大等缺陷。如临床应用最广的紫杉醇类药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇等，由于不溶于水，都需要聚氧乙烯蓖麻油等助溶。而聚氧乙烯蓖麻油会引起体内组胺释放，导致30%左右的患者产生过敏反应，因此在给药前需预服抗组胺药。同时，聚氧乙烯蓖麻油还会浸出聚氯乙烯输液器中的增塑剂，引发毒性，因此必须使用特定的输液装置。这些都限制了紫杉醇的临床应用（J Drug Target,2005,13:73-80）。而我国临床使用的喜树碱类药物—羟喜树碱，由于水溶性差，其制剂中加入氢氧化钠助溶，而氢氧化钠的使用会引起化合物分子的内酯环开环，导致药效降低，毒性增加。目前，解决此类药物水溶性差的问题主要通过制剂和化学修饰提高水溶性两种手段。研究发现，对于紫杉醇类药物而言，通过与C2’-OH或C7-OH或C10-OH成酯，引入亲水性基团，可以得到水溶性好的紫杉醇类前药。药物进入体内通过酯酶水解释放出原药发挥药效。多西紫杉醇在C10-OH经半乳糖修饰后发现，活性与多西紫杉醇相当，水溶性提高，体内迅速（1h内）水解释放出多西紫杉醇（Biol.Pharm.Bull.,2008,31(6):1155—1158）。紫杉醇C2’-OH经聚乙二醇修饰后，水溶性提高，体内外活性保持相当（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,12:3301–3303）。紫杉醇C2’-OH经苹果酸修饰后，同样，水溶性提高，体内外活性保持相当（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2000,8:427-432）。Michael Page等人在紫杉醇2’位以戊二酸为连接臂引入一系列C端羧基游离的天然氨基酸，结果发现，修饰产物的水溶性提高，但很不稳定，易分解，成药性差（Anticancer Res.,1998,18:2711-2716；美国专利，专利号US5981564）。因此，如何在提高水溶性的同时保持稳定性是亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术人经过不懈的努力和大量的实验研究，令人惊奇地发现，将C端酰胺化的氨基酸或肽或含吗啉基团的小分子或氨基葡萄糖等水溶性好的基团通过适当的连接臂与紫杉醇类、喜树碱类等抗肿瘤化合物分子相连后，水溶性普遍提高，稳定性普遍较好，而且体外活性评价显示，修饰产物大多保留了与母体药物分子相当的抗肿瘤活性，由此提供了本专利技术。本专利技术第一方面涉及如式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，Drug-Linker-FG（I）其中，Drug为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团；FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等；Linker为具有特定结构的连接臂，用以通过化学可行的键将Drug和FG连接起来形成前药分子。在本专利技术的实施方案中，所述Drug选自紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团。在本专利技术的具体实施方案中，所述Drug选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团。在本专利技术的实施方案中，所述Drug为Drug’-Y1-，所述Drug’-Y1-选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N。在本专利技术的实施方案中，所述Linker为-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-，其中，Y2可为O或NH或不存在；n1和n3可各自独立地为0～6的整数（例如0、1、2、3、4、5、6），n2可为0或1；Y3可为CO或不存在。在本专利技术的实施方案中，所述FG可为AA-NR5R6、或其相应的盐、或其相应的盐、氨基葡萄糖等各种亲水性基团，其中，AA可为各种L-或D-的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基或含有2～30个氨基酸残基的肽；R5和R6各自独立地为H，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷基，C2-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烯基或者炔基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷氧基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷硫基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基氧基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基硫基，环烷基或环链烯基（CH2）n-，芳基（CH2）n-，杂环基（CH2）n－；n4、n5、n6各自独立地为0－6的整数（例如为0、1、2、3、4、5、6）；或者，-N(R5R6)也可为环乙胺、吗啉、哌啶、哌嗪等环状胺类基团，n4、n5和n6各自独立地为1～6的整数（例如为1、2、3、4、5、6）。根据本专利技术第一方面任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其为如式（Ⅱ）所示的化合物，Drug’-Y1-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-FG（II）其中，所述Drug’-Y1-为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N；Y2可为O或NH或不存在；n1和n3可各自独立地为0～6的整本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，Drug‑Linker‑FG（I）其中，Drug为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团；FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等；Linker为具有特定结构的连接臂，用以通过化学可行的键将Drug和FG连接起来形成前药分子。

【技术特征摘要】
1.式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，
Drug-Linker-FG
（I）
其中，Drug为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟
基或氨基中的H后剩下的基团；
FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多
羟基化合物如糖等；
Linker为具有特定结构的连接臂，用以通过化学可行的键将Drug
和FG连接起来形成前药分子。
2.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，所述
Linker为-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-，其中，
Y2可为O或NH或不存在；
n1和n3可各自独立地为0～6的整数（例如0、1、2、3、4、5、6），
n2可为0或1；
Y3可为CO或不存在。
3.权利要求1或2的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，
其为如式（Ⅱ）所示的化合物，
Drug’-Y1-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-FG
（II）
其中，所述Drug’-Y1-为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药
物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N；
Y2可为O或NH或不存在；
n1和n3可各自独立地为0～6的整数（例如0、1、2、3、4、5、6），
n2可为0或1；
Y3可为CO或不存在；
FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多
羟基化合物如糖等。
4.权利要求1-3任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的
盐，其中所述Drug或Drug’-Y1-选自紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类
以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物去掉羟基
或氨基中的H后剩下的基团；优选地，所述Drug或Drug’-Y1-选自紫
杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿
霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去
掉羟基或氨基中的H后剩下的基团。
5.权利要求1-4任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的
盐，其中所述FG可为AA-NR5R6、或其相应的盐、
或其相应的盐、氨基葡萄糖等各种亲水性基团，
其中，
AA可为各种L-或D-的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基或含
有2～30个氨基酸残基的肽；
R5和R6各自独立地为H，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）
直链或者支链烷基，C2-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支
链烯基或者炔基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链
烷氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘克良，冯思良，陈坤成，郭晓鹏，孟庆斌，周宁，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11