包含聚合物缀合的脂质的脂质体和有关用途制造技术

本发明专利技术提供了包含脂质双层和聚合物缀合的脂质的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。本发明专利技术也提供了：生产脂质体的方法以及将核酸递送给受试者的方法，所述方法包括施用被包囊在混合型脂质体中的核酸的步骤；用于在受试者中执行诊断成像的方法，所述方法包括施用被包囊在混合型脂质体中的诊断剂的步骤；和用于治疗、抑制或遏制受试者的病理学状况的方法，所述方法包括：给所述受试者施用混合型脂质体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了包含脂质双层和聚合物缀合的脂质的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。本专利技术也提供了:生产脂质体的方法以及将核酸递送给受试者的方法，所述方法包括施用被包囊在混合型脂质体中的核酸的步骤；用于在受试者中执行诊断成像的方法，所述方法包括施用被包囊在混合型脂质体中的诊断剂的步骤；和用于治疗、抑制或遏制受试者的病理学状况的方法，所述方法包括:给所述受试者施用混合型脂质体。
技术介绍
长期以来一直在寻求这样的药物递送系统的应用:所述药物递送系统会提供药物缓释和药物向期望的受影响器官/系统的特异性靶向，从而降低全身性分布和非靶器官的暴露。一种有前途的候选物是磷脂(PL)脂质体和它们的衍生物。脂质体是由磷脂组成的球形小囊泡，且由一个或多个包封水性内容物的脂质双层组成。脂质体可以包囊亲水药物(在水性内容物中)和亲脂药物(在脂质双层中)，因而非常适合用于药物递送。磷脂脂质体可以当持续释放或控制释放药物蓄池，从而促进药物效力的改善并实现给药频率的降低。通过为被包封的药物和生物环境提供保护，脂质体会降低药物失活和药物降解的风险。由于从颗粒中释放出的游离药物的药代动力学不同于直接施用的游离药物，这些载体可用于降低毒性和不希望的副作用。可以制备宽范 围尺寸(50_500nm)的磷脂脂质体。由于在发炎组织中，细胞间隙从50nm至IOOnm的正常距离扩大,所以小于IOOnm的携带药物的脂质体适合用于向祀系统选择性地递送药物。尽管具有优点，仍存在着一些与使用药物包囊脂质体相关的困难。例如，脂质体具有有限的靶向能力、在循环中的有限保留和稳定性、长期施用后的潜在毒性以及不能外渗坐寸ο为了防止已知的纳米脂质体的缺点，我们已经使用聚合物缀合的脂质(Po-L)来形成混合型脂质/Po-L纳米脂质体。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了一种脂质体，其包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种脂质体，其包含脂质双层和糖胺聚糖(GAG)缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种脂质体，其包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中，且其中所述聚合物不是糖胺聚糖。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种生产混合型脂质体的方法，所述方法包括下述步骤:使脂质与聚合物缀合以形成聚合物缀合的脂质，和使所述聚合物缀合的脂质与脂质体接触以生产混合型脂质体。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种混合型脂质体，其通过包括下述步骤的方法生产:使脂质与聚合物缀合以形成聚合物缀合的脂质，和使所述聚合物缀合的脂质与脂质体接触以生产混合型脂质体。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含脂质体的组合物，所述脂质体包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含脂质体的组合物，所述脂质体包含脂质双层和糖胺聚糖(GAG)缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含脂质体的组合物，所述脂质体包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中，且其中所述聚合物不是糖胺聚糖。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含脂质体的药物递送系统，所述脂质体包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种将核酸递送给受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用所述被包囊在脂质体中的核酸的步骤，所述脂质体包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种用于在受试者中执行诊断成像的方法，所述方法包括给所述受试者施用被包囊在脂质体中的诊断剂和对所述患者成像的步骤，所述脂质体包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种用于治疗、抑制或遏制受试者的病理学状况的方法，所述方法包括:给所述受试者施用脂质体，所述脂质体包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。【附图说明】在本说明书的结束部分中特别地指出并明确地要求保护被视作本专利技术的主题。但是，当阅读附图时参考下述详细描述会最佳地理解本专利技术。图1:描绘聚合物缀合的脂质(Po-L)/脂质体比例和聚合物大小的变化如何影响Po-L/脂质体的结构和功能的模型:(a)蘑菇；在较低Po-L/脂质体比例得到。(b)刷子，在较高Po-L/脂质体比例得到；(c)表面包被，用高分子量HA (或其它GAG)得到。图2 =HyPE对由EggPC = Chol:HyPE组成的脂质体的稳定性的影响，通过脂质体的添加剂填装参数(Additive Packing Parameter, PP)来表示:该图将PP显示为脂质体中与HyPE缀合的PE的摩尔百分比的函数。当PP接近于1.0 (但是不高于I)时，得到最佳稳定性。垂直线显示了增加脂质体稳定性的HyPE浓度。EggPC=卵磷脂酰-胆碱；Chol=胆固醇；HyPE=透明质酸(HA)缀合的磷脂酰-乙醇胺(PE)。图3:含有不同的聚合物缀合的脂质(Po-L)的脂质体的大小稳定性:将含有或不含指定的Po-L的脂质体在55°C温育17天，并使用动态光散射监测它们的大小的变化。该图显示了在第I天和第17天的大小(nm)。DMPC= 二肉豆蘧酰基磷脂酰-胆碱；HyPE=HyPE=透明质酸(HA)缀合的磷脂酰-乙醇胺(PE) ；Dex(5)-PE=葡聚糖(分子量5K)缀合的PE ；Dex (40) =葡聚糖(分子量40K)缀合的PE ;Heta-PE=HetaStarch (羟乙基淀粉)缀合的PE ；Hem-PE=Hemac c e I (聚明胶肽)缀合的PE。图4:Po-L会抑制外部PLA2的脂质体分解。含有或不含HyPE的、由二-油酰基-磷脂酰-胆碱(DOPC)和在碳2处被C6-NBD (荧光脂肪酸)标记的PC组成的脂质体会与外部磷脂酶A2 (PLA2)相互作用。通过由PLA2作用释放的C6-NBD-脂肪酸PC的荧光强度的释放，确定脂质体磷脂的水解。该图描绘了水解5%的脂质体C6-NBD-PC (代表总脂质体磷脂)所需的时间。图5:通过包囊化的药物(菊粉荧光素=InFl)的保留来检验的脂质体稳定性:将含有InFl的脂质体(由二肉豆蘧酰基磷脂酰-胆碱(DMPC)组成，含有或含Pol-PLI (HyPE))在血浆中在37°C温育，并持续6天监测释放到脂质体外介质中的In-Fl。图6 =Pol-PLI对脂质体在大鼠血液(体内)中的稳定性的影响:将含有InFl的脂质体注射给大鼠尾静脉，并持续28小时如下监测药物在循环中的保留:确定在注射后5分钟和28小时采集的血液样品中的药物水平，并表示为最初注射的InFl量的百分比。该图表明，Hem-PE向脂质体的添加会显著地减慢药物从脂质体的释放。【具体实施方式】纳米脂质体或亚微米双层脂囊泡是一种用于包囊和递送生物活性剂的技术。可以掺入纳米脂质体中的生物活性物质的列表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂质体，其包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.12 US 61/485,1921.一种脂质体，其包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。2.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述脂质体是纳米脂质体。3.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层的内层和外层。4.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层的外层。5.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述脂质体包含2种或更多种掺入其中的聚合物缀合的脂质。6.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质包含2种或更多种与单一聚合物缀合的脂质。7.根据权利要求6所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质中的脂质与聚合物单元的比例是在2:4至2: 2000之间。8.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述聚合物是海脉素。9.根据权利要求8所述的脂质体，其中所述海脉素经由戊二酰基接头缀合至所述脂质。10.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述聚合物是多糖。11.根据权利要求10所述的脂质体，其中所述多糖是糖胺聚糖。12.根据权利要求11所述的脂质体，其中所述糖胺聚糖是透明质酸。13.根据权利要求12所述的脂质体，其中所述透明质酸具有大约10-50kD的平均分子量。14.根据权利要求11所述的脂质体，其中所述糖胺聚糖是硫酸软骨素。15.根据权利要求11所述的脂质体，其中所述糖胺聚糖是硫酸皮肤素。16.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述糖胺聚糖是肝素。17.根据权利要求10所述的脂质体，其中所述多糖是壳聚糖。18.根据权利要求17所述的脂质体，其中所述壳聚糖经由戊二酰基接头缀合至所述脂质。19.根据权利要求10所述的脂质体，其中所述多糖是海藻酸。20.根据权利要求10所述的脂质体，其中所述多糖是羟乙基淀粉。21.根据权利要求10所述的脂质体，其中所述多糖是葡聚糖。22.根据权利要求21所述的脂质体，其中所述葡聚糖经由戊二酰基接头缀合至所述脂质。23.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述脂质是磷脂。24.根据权利要求23所述的脂质体，其中所述磷脂是磷脂酰乙醇胺。25.根据权利要求1所述的脂质体，其中所述脂质体进一步包含第二种聚合物缀合的脂质。26.根据权利要求25所述的脂质体，其中所述第二种聚合物缀合的脂质是聚乙二醇(PEG)缀合的脂质。27.一种脂质体，其包含脂质双层和糖胺聚糖(GAG)缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层中。28.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述脂质体是纳米脂质体。29.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述GAG缀合的脂质掺入所述脂质双层的内层和外层。30.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述GAG缀合的脂质掺入所述脂质双层的外层。31.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述脂质体包含2种或更多种掺入其中的GAG缀合的脂质。32.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述GAG缀合的脂质包含2种或更多种与单一 GAG缀合的脂质。33.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述GAG中的脂质与二糖单元的比例是2:4至 2:2000。34.根据权利要求 27所述的脂质体，其中所述GAG是透明质酸。35.根据权利要求34所述的脂质体，其中所述透明质酸具有大约10-50kD的平均分子量。36.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述GAG是硫酸软骨素。37.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述GAG是硫酸皮肤素。38.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述GAG是肝素。39.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述脂质是磷脂。40.根据权利要求39所述的脂质体，其中所述磷脂是磷脂酰乙醇胺。41.根据权利要求27所述的脂质体，其中所述脂质体进一步包含第二种聚合物缀合的脂质。42.根据权利要求41所述的脂质体，其中所述第二种聚合物缀合的脂质是聚乙二醇(PEG)缀合的脂质。43.一种脂质体，其包含脂质双层和聚合物缀合的脂质，其中所述聚合物缀合的脂质掺入 所述脂质双层中，且其中所述聚合物不是糖胺聚糖。44.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述脂质体是纳米脂质体。45.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层的内层和外层。46.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质掺入所述脂质双层的外层。47.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述脂质体包含2种或更多种掺入其中的聚合物缀合的脂质。48.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质包含2种或更多种与单一聚合物缀合的脂质。49.根据权利要求48所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质中的脂质与聚合物单元的比例是在2:4至2:2000之间。50.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述聚合物是海脉素。51.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述海脉素经由戊二酰基接头缀合至所述脂质。52.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述聚合物是多糖。53.根据权利要求52所述的脂质体，其中所述多糖是壳聚糖。54.根据权利要求53所述的脂质体，其中所述壳聚糖经由戊二酰基接头缀合至所述脂质。55.根据权利要求52所述的脂质体，其中所述多糖是海藻酸。56.根据权利要求52所述的脂质体，其中所述多糖是羟乙基淀粉。57.根据权利要求52所述的脂质体，其中所述多糖是葡聚糖。58.根据权利要求57所述的脂质体，其中所述葡聚糖经由戊二酰基接头缀合至所述脂质。59.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述脂质是磷脂。60.根据权利要求59所述的脂质体，其中所述磷脂是磷脂酰乙醇胺。61.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述聚合物缀合的脂质的脂质不同于所述脂质体的所述脂质双层的脂质。62.根据权利要求43所述的脂质体，其中所述脂质体进一步包含第二种聚合物缀合的脂质。63.根据权利要求62所述的脂质体，其中所述第二种聚合物缀合的脂质是聚乙二醇(PEG)缀合的脂质。64.一种生产混合型脂质体...

【专利技术属性】
技术研发人员：索尔·耶德高，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学依苏姆研究发展公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL