头孢喹肟脂质体制造技术

头孢喹肟脂质体，属于药剂学领域，所述脂质体的粒径小于1000nm，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟1份、磷脂1～40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇0～15份、附加剂0～15份。所述头孢喹肟脂质体可以制成液体制剂，也可以添加适量支架剂制成固体制剂。本发明专利技术制得的头孢喹肟脂质体或头孢喹肟长循环脂质体不含刺激性物质，能消除过敏反应，所得制剂稳定性好，脂质体平均粒径在1000nm以下，包封率大于80%。其制备方法工艺成熟、简便易行，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
头孢喹肟脂质体
本专利技术属于药剂学领域，具体涉及一种新型头孢喹肟制剂一头孢喹肟脂质体。
技术介绍
头孢喹肟(英文名=Cefquinome)是动物专用第四代头孢类抗生素，性状:白色、类白色至淡黄色粉末，其特点是:1)对β -内酰胺酶高度稳定；2)其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素头孢噻呋，与第三代头孢相比，四代头孢的血浆半衰期长，无肾毒性；3)有很强的抗菌活性，对金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、肠细菌科(大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸菌、粘质沙雷菌)都有极强的杀灭作用，对许多耐甲氧西林的葡萄球菌及肠杆菌也有良好的杀灭作用；4)抗菌谱广，抗菌活性强，适于非肠道给药。然而，头孢喹肟在水中的溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一定困难。目前上市的头孢喹肟，是头孢喹肟溶解于有机溶剂(二甲基甲酰胺、苯甲醇、聚氧乙烯蓖麻油、马来酸和乙醇)而形成的制剂，注射使用后可引起严重的过敏反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难以及低血压。这种过敏反应可能是头孢喹肟本身或溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油引起的。因此，迫切需要改变头孢喹肟的剂型，以增加头孢喹肟的水溶性，降低头孢喹肟自身的毒性反应。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种新型的头孢喹肟制剂。 基于上述目的，本专利技术采取了如下技术方案:头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成:头孢喹肟1份、磷脂I~40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇O~15份、附加剂O~15份。所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。所述固醇选自胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇。所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂。所述抗氧剂选自维生素Ε、维生素E酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香酯、二叔丁基对甲酚、半胱氨酸和蛋氨酸；所述表面活性剂选自脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、胆酸、吐温80、泊洛沙姆和司盘；所述稳定剂选自硬脂酸、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油。所述磷脂2~30份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇I~10份、附加剂I~10份。所述头孢喹肟脂质体为液体制剂，采用下述任意一种方法制备而成:(1)薄膜分散法:将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，在20~60°C下减压挥去有机溶剂，形成薄膜，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质中水合，超声或高压均质后即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或(2)注入法:将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中制成脂质溶液，吸取该脂质溶液注入20~60°C的溶有水溶性附加剂的水相介质中，注入完毕继续搅拌去除有机溶剂，然后进行超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或(3)逆向蒸发法:将头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质，超声或高速剪切使之形成稳定的W/Ο型初乳，然后减压蒸去有机溶剂，即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或(4)熔融法:按比例称取头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂于60~80°C加热熔融，加入溶有水溶性附加剂的水相介质混合，然后经超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；所述水相介质为纯水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液或者是pH为4~8的磷酸盐缓冲液、枸缘酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液，有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。所得头孢喹肟脂质体液体制剂可作为口服制剂使用，也可与适量注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液振荡水合，形成头孢喹肟脂质体注射剂。所述原料还包括I~2倍于头孢喹肟重的修饰材料，制备时随水相介质加入体系中或随其他脂质成分一同加入；所述修饰材料选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、壳聚糖和聚乙二醇-磷脂衍生物，其中，聚乙二醇-磷脂衍生物选自聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇氢化大豆磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱，聚乙二醇的平均分子量为200~20000。加入修饰材料，将头孢喹肟制成长循环脂质体，能够进一步延长头孢喹肟脂质体的血液循环时间，提高头孢喹肟脂质体的靶向性和生物利用度，降低头孢喹肟的毒副作用。所述的聚乙 二醇平均分子量为2000~5000。所述头孢喹肟脂质体为固体制剂，在所述头孢喹肟脂质体液体制剂中加入支架剂或在制备液体制剂时随水相介质加入支架剂，然后对所得脂质体液体制剂进行冷冻干燥或喷雾干燥即得。所述支架剂可选择甘氨酸、丝氨酸、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、阿拉伯胶、木糖醇、山梨醇、果糖、右旋糖苷或白蛋白中的一种或任意组合，其用量按磷脂重量比计算为1份磷脂加0.1~1000份支架剂。将头孢喹肟脂质体制成固体制剂，可延长头孢喹肟脂质体的存放时间，并便于运输。脂质体属于超微粒药物载体，具有淋巴系统走向性，属于靶向给药系统的一种新剂型。它具有类细胞结构，或是通过内吞作用进入溶酶体，然后被酶消化释放药物，或是通过细胞融合作用，即脂质膜材与细胞膜构成物相似而融合进入细胞内，继而被消化释放药物，使药物在靶区组织中维持较高浓度，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数、减小药物的给药剂量和降低药物的毒性；经脂质体携带后，可保护药物活性基团在内环境中不被降解，还可延长药物血中循环时间 本专利技术将头孢喹肟包封于类脂双分子层中，制成一种超微球状脂质体，增加了药物的水溶性和稳定性，能够阻止药物析出晶体，减少头孢喹肟自身的毒性反应。同时，被脂质体包裹的头孢喹肟具有靶向性，能选择性到达病变部位、组织和细胞，且在更长时间内维持有效血药浓度，提供持续的治疗效果，从而增加头孢喹肟的疗效和生物利用度，降低不良反应。对头孢喹肟脂质体修饰得到的头孢喹肟长循环脂质体，缓慢释放药物，在体内可以逃匿MPS的捕获，延长脂质体在血液中的循环时间，达到缓释、靶向、长效的作用。本专利技术制得的头孢喹肟脂质体或头孢喹肟长循环脂质体不含刺激性物质，能消除过敏反应，所得制剂稳定性好，脂质体平均粒径在1000nm以下，包封率大于80%。其制备方法工艺成熟、简便易行，便于工业化生产。【具体实施方式】下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1 头孢喹厢脂质体，主要由下述重量份的原料制成:头孢喹厢50mg、卵磷脂500mg、胆固醇40mg。其为液体制剂，采用薄膜分散法制备而成:取头孢喹肟、卵磷脂、胆固醇投入茄形瓶中，加入20ml乙醇:丙酮体积比=2:1的混合溶剂，超声使原料充分溶解；将茄形瓶置于40°C恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，在瓶内壁上形成一层脂质薄膜；缓慢加入IOml磷酸盐缓冲液(pH7.0)，水合，涡旋振荡，使茄形瓶上的脂质薄膜完全溶解下来；混合液经室温超声分散(超声功率600W) 30min,即制得头孢喹肟脂质体液体制剂。经检测，该液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
头孢喹肟脂质体，其特征在于，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟1份、磷脂1～40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇0～15份、附加剂0～15份。

【技术特征摘要】
1.头孢喹肟脂质体，其特征在于，主要由下述重量份的原料制成:头孢喹肟1份、磷脂I~40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆阜醇O~15份、附加剂O~15份。2.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷月旨、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。3.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述固醇选自胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇。4.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂。5.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述抗氧剂选自维生素E、维生素E酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、半胱氨酸和蛋氨酸；所述表面活性剂选自脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、胆酸、吐温80、泊洛沙姆和司盘；所述稳定剂选自硬脂酸、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油。6.如权利要求1-5任一所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述磷脂2~30份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇I~10份、附加剂I~10份。7.如权利要求6所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述头孢喹肟脂质体为液体制剂，采用下述任意一种方法制备而成:(I)薄膜分散法:将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，在20~60°C下减压挥去有机溶剂，形成薄膜，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质中水合，超声或高压均质后即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或(2)注入法:将头孢喹肟、磷脂、固醇以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙江宏，蒋增海，郭建军，张军强，
申请(专利权)人：河南牧翔动物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41