新的头孢菌素类化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和／或预防感染性疾病的药物中的应用。研究发现的新头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，具有抗菌谱广、抗菌活性强及耐药性小等优点，可用于治疗和／或预防由敏感菌所致的哺乳动物（包括人）的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤软组织感染，具有良好的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、 其溶剂化物或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及 这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药
2、
技术介绍
头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经 半合成改造其側链而得到的一类抗生素。根据其抗菌谱、抗菌活性、对P-内酰胺酶的稳定性 以及肾毒性的不同，目前已经有四代。第一代头孢菌素仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活 性；第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌亦具 有抗菌活性；第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用；第四代头 孢菌素常用者为头孢吡肟，它对肠杆菌科细菌作用与第三代大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、 产气肠杆菌、拧樣酸菌属等的部分菌株作用优于第三代，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶 相仿，对金葡菌等的作用较第三代略强。近年来，耐头孢类抗生素的革兰阴性菌、超广谱P-内酰胺酶产生菌呈上升趋势。细菌基 因的突变是导致细菌产生耐药性的根本原因。在抗生素的选择压力下，突变率可成百倍增加， 并极易发展为多重耐药，给临床治疗造成严重困难，因此新的抗菌谱广、抗菌活性强、耐药 性小的药物的研发己成为医药科研领域关注的焦点。3、
技术实现思路
本专利技术旨在提供新的具有抗菌谱广、抗菌活性强和耐药性小的头孢菌素类化合物。 本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、 其溶剂化物或其立体异构体 <formula>formula see original document page 5</formula>其中Ri为氢，羟基，卤素，氨基，d.6的直链或支链的烷基，芳基，未被取代或被羟基、卤 素、氣基取代的包含1 3个氮和硫原子的五元或六元杂环基；R2和R3彼此独立的为氢，C"的直链或支链的烷基，CL6的直链或支链的烷基羧酸基； Z为S、 0或-CH2—;n为l 3的整数。上文所述的Cw的直链或支链的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的包含1 3个氮和硫原子的杂环基包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻 唑基、吡啶基、嘧啶基等。上文所述的C"的直链或支链的垸基羧酸基包括乙酸基、丙酸基、异丙酸基、丁酸基、 异丁酸基、叔丁酸基、戊酸基、异戊酸基、己酸基、异己酸基等。优选的化合物为^为被羟基、卤素、氨基取代的包含1 3个氮和硫原子的五元或六元杂环基；R2和R3彼此独立的为Cw的直链或支链的烷基羧酸基；Z为S;n为l或2。其中，列举部分化合物如表1所示表l本专利技术的部分头孢菌素类化合物的分子式及分子量<table>table see original document page 6</column></row><table>进一步优选的化合物为:<formula>formula see original document page 7</formula>、R!选自下列基团 <formula>formula see original document page 7</formula>其化学名称和结构式如下-化学名称(扱，711>7--3-(3' R-l'-叔丁氧羰基-2， 3-二氧代-1， 3']联吡咯烷)亚甲基-3-基卜8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂二环4.2.01辛-2-梯-2-甲酸。以下简称化合物A。结构式<formula>formula see original document page 7</formula>化学名称(級，7R)- 7-2-1(5"氨基-1, 2， 4-噻二唑-3-基)-Z-(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]l乙 酰胺基l-3-(3' R-l'-叔丁氧羰基-2, 3-二氧代-1， 3' I联吡咯垸)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-琉杂-1-氣杂二环14.2. 辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物B。结构式本专利技术人对鼉优化合物A和化合物B的衍生物进行了研究，发现它们的钠盐具有良好的 易于制成注射剂的特性。 化合物A钠盐的化学名称(6R， 7R)-7-联吡咯垸)亚甲基-3-基-8-氧代-5魂杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。结构式化合物B钠盐的化学名称(6R， 7R)-7-2-(5-氨基-l， 2， 4-噻二唑-3-基)-Z^-2-戊烯 基酯；l-氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l ， 3- 间二氧杂环戊烯4-基)甲基酯；l-氧]乙基酯；3， 3-二甲基-2-氧代丁基 酯。本专利技术化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成。本专利技术还提供了制备上述化合物A和化合物B及它们的钠盐的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得。化合物A及其钠盐的制备方法 反应方程式COOH <formula>formula see original document page 10</formula>步骤I: (6R, 7议)-7-氛基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯 甲醇酯的制备于反应瓶中，向二氯甲烷和PCl5中加入吡啶，搅拌反应。分批加入(6R， 7R)-7-苯乙酰氨 基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯，搅拌反应。反应液 加到甲醇中，加入冰水，停止反应。减压蒸除溶剂，向残留油状物中加入乙醚，析出固体， 过滤，滤饼用乙醚洗涤后溶于二氯甲烷和水，用饱和碳酸钠溶液调pH，分出有机层并干燥， 过滤，减压回收溶剂，残留物干燥，得(6R， 7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环 辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯。步骤II: (6R, 7RK7-〖2-(2-三苯甲氨基-l， 3-噻唑-4-基)-2^2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨 基乙載胺基，-3-氣甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯的制备取(6R, 7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯 加入四口瓶中，加入二甲基亚砜，水浴加热至溶解。取a-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-a-乙酸巯基苯异噻唑酯分批加入，搅拌反应。反应液冷却至室温，加 入水，搅拌后析出淡黄色固体。过滤，滤液用CHCl3萃取两次。有机层与滤饼合并得溶液， 减压浓縮，残余物用少量氣仿溶解，用硅胶柱层析纯化，氯仿 氯仿甲醇梯度洗脱，收集 所需组分，浓縮至干得深黄色固体。步骤III: (6R, 7R)-7-2-(2-三苯甲氨基-l， 3-噻唑-4-基)-^2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚 氨基1乙酰胺基-3-(甲基三苯基磷)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸对甲氧 苄酯硖化物的制备将(6R， 7R)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中：Ｒ↓［１］为氢，羟基，卤素，氨基，Ｃ↓［１－６］的直链或支链的烷基，芳基，未被取代或被羟基、卤素、氨基取代的包含１～３个氮和硫原子的五元或六元杂环基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此独立的为氢，Ｃ↓［１－６］的直链或支链的烷基，Ｃ↓［１－６］的直链或支链的烷基羧酸基；Ｚ为Ｓ、Ｏ或－ＣＨ↓［２］－；ｎ为１～３的整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：黄振华，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]