使用IL-17拮抗剂及PSA应答或非应答等位基因治疗银屑病性关节炎(PSA)的方法技术

本公开内容针对治疗银屑病性关节炎(PsA)的新颖的预测性方法及个性化疗法。具体而言，本公开内容涉及通过基于PsA患者倾向于对使用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，例如苏金单抗(secukinumab))的治疗具有有利应答而向该PsA患者选择性施用该IL-17拮抗剂来治疗该患有PsA的患者的方法。本文还公开了用于预测PsA患者将对使用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，例如苏金单抗)的治疗具有应答的可能性的诊断方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用IL-17拮抗剂及PSA应答或非应答等位基因治疗银屑病性关节炎(PSA)的方法相关申请本申请主张2011年11月21日提交的伊拉克专利申请第370/2011号及2012年4月16日提交的美国临时专利申请第61/624，564号(其全部内容皆以引用方式并入本文中)的优先权。
本公开内容的针对用于治疗银屑病性关节炎(PsA)患者的新颖的个性化治疗及方法。现有技术PsA是属于通称为脊柱关节炎(SpA)的一系列病状的免疫介导的慢性炎性疾病。尽管SpA具有不同临床表现，但怀疑在患有SpA的个体中具有共同的环境及遗传因素(Turkiewicz 及 Moreland (2007) Arthritis Rheum56 (4): 1051-66 ；Gladman (2009) DermatolTher.22:40-55)。最近，大规模单核苷酸多态性(SNP)扫描研究中的发现验证了后一观点，此前与克罗恩氏病(Crohn’s disease)及银屑病(皆可与脊柱关节炎共存的疾病)关联的IL23R变体引起产生强直性脊柱炎的风险(Barrett等人(2008) Nat Genet.40 (8):955-62)。PsA是包含一 系列彼此合并的临床病症(包括银屑病及关节疼痛)的频发及慢性疾病(Moll 及 Wright (1973) Semin Arthritis Rheum3:55-78)。约 10-40% 的银屑病患者患有PsA。最新的工作旨在界定用于临床试验中的标准化募集的更为严格的分类标准(Taylor等人(2006) Arthritis Rheum54:2665-73)。PsA牵涉显著的病态及失能，且由此构成重大的社会经济负担。与先前的认识相比，其不仅更为常见，且也更加严重(GladmanDD(2004)Psoriatic arthritis.Harris 等人编辑,Kelly’s Textbook of Rheumatology.第7版,Philadelphia:Saunders,第1154-64页)。大部分患者在发生相关的关节炎之前患有银屑病且将对其皮肤病进行治疗。将NSAID用于肌肉骨骼疼痛症状。传统的疾病改善抗风湿药物(DMARD)包含甲氨喋呤(MTX)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、环孢霉素(cyclopsorine)及来氟米特(Ieflunomide)且并不适于诸多患者，因为这些药物仅部分地控制确立的疾病(Mease PJ(2008)Psoriatic Arthritis.Klippel 等人编辑，Primer on Rheumatic Diseases。第 13 版，New York: Springer Science,第170-192页)。若干组证据支持T细胞与PSA的发病显著有关的观点。⑶4+及⑶8+记忆细胞存在于表达活化标记物的皮肤损伤以及发炎滑膜中且具有寡克隆扩增的特性。(Curran 等人(2004)J Immunol172:1935-441935-44 ;Tassiulas 等人(1999)HumImmunol60:479-491)。临床试验已证实T细胞祀向疗法在PsA中的功效(环孢霉素A、CTLA4Ig、阿来塞普(alefac印t))。也成功将TNF阻断疗法引入对PsA患者的治疗(MeasePJ等人(2000) Lancet356:385-90)。尽管已存在这样的努力，但PsA患者对于更好的疾病控制以及在阻止炎性过程外对结构损害的长期预防存在未得到满足的临床需求。此外，对于抗TNF-α药物不耐受或不充分应答的患者而言，当前的治疗选择是有限的。苏金单抗(secukinumab) (AIN457)是抑制介白素-17A活性的高亲和力完全人类单克隆抗人类抗体。在近期PsA概念验证(PoC)研究(AIN457A2206)(实施例1)中，苏金单抗成为PsA患者的有潜力的疗法。然而，由于患者对于生物治疗的应答可变且希望避免提供药物给具有耐药性的患者，需要开发治疗PsA的方法，该方法首先识别最可能从所选的生物治疗受益的患者。专利技术概述尽管若干单核苷酸多态性(SNP)与PsA疾病状态有关(Strange等人(2010) Nat.Genet.42 (11) 985-990 ；Huffmeier 等人(2010) Nat.Genet42 (11) 996-9 ；E1 Iinghaus 等人(2010)Nat.Genet42(ll)991-5)，但迄今为止尚未鉴别出能预测PsA患者是否将对特定药物(例如，IL-17拮抗剂)具有应答的生物标记物。本文提供了用于治疗PsA的新颖的预测方法及个性化疗法，其通过鉴别在治疗PsA期间最可能对IL-17的拮抗作用产生有益应答的患者来将IL-17拮抗作用在PsA群体中的益处最大化并将风险最小化。此发现部分地基于以下测定结果:I)携带至少一个rs240993 “T”等位基因(在本文中称为“PsA无应答等位基因”，其与TRAF3IP2 (TRAF3相互作用蛋白2)连接)的PsA患者相对于不携带任何rs240993“T”等位基因的PsA患者(即rs240993 “C”等位基因纯合患者)呈现减小的应答；2)携带至少一个HLA_DRB1*04等位基因(在本文中称为“PsA应答等位基因”)的PsA患者相对于并不携带任何HLA-DRB1*04等位基因的PsA患者对于苏金单抗呈现改善的应答；且3)携带至少一个TNFSF15(肿瘤坏死因子(配体)超家族成员15) rs4263839 “A”等位基因 (在本文中也称为“PsA应答等位基因”)的PsA患者相对于并不携带任何rs4263839 “A”等位基因的PsA患者对于苏金单抗呈现改善的应答。因此，本专利技术涵盖:测试个体中至少一个PsA无应答等位基因及/或至少一个PsA应答等位基因的存在将可用于各种涉及鉴别更可能对IL-17拮抗作用具有应答的个体的药物遗传学产品和方法中，且可用于帮助医师决定是否向PsA患者开出IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的处方。因此，本公开内容的一个目标是提供通过向患者施用治疗有效量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，例如苏金单抗)来治疗PsA的方法，前提是该患者并不具有PsA无应答等位基因或如提是该患者具有PsA应答等位基因。本公开内容的另一目标是提供通过测定患者是否具有PsA无应答等位基因或PsA应答等位基因来鉴别更可能对使用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，例如AINI457抗体(苏金单抗))的PsA治疗具有应答的患者的方法。本公开内容的另一目标是提供通过测定患者是否存在PsA无应答等位基因或PsA应答等位基因确定PsA患者将对使用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，例如苏金单抗)的治疗产生应答的可能性的方法。基于上述目标及发现，本文公开了选择性治疗PsA患者的各种方法。在一些实施方案中，这些方法包括分析来自患者的生物样品是否存在(或不存在)PsA无应答等位基因或psA应答等位基因；且然后若患者并不具有PsA无应答等位基因或若患者具有PsA应答等位基因，则向患者选择性施用治疗有效量的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。本文也公开了各种预测PsA患者将对使用IL-17拮抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选择性治疗患有银屑病性关节炎(PsA)患者的方法，包括：a)基于该患者具有PsA应答等位基因或基于该患者不具有PsA无应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的IL‑17拮抗剂；或b)基于该患者不具有PsA应答等位基因或基于该患者具有PsA无应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的不同的PsA药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.21 IQ 370/2011;2012.04.16 US 61/624,5641.一种选择性治疗患有银屑病性关节炎(PsA)患者的方法，包括: a)基于该患者具有PsA应答等位基因或基于该患者不具有PsA无应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的IL-17拮抗剂；或 b)基于该患者不具有PsA应答等位基因或基于该患者具有PsA无应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的不同的PsA药剂。2.如权利要求1的方法，包括: a)基于该患者具有HLA-DRB1*04等位基因组中的等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的该IL-17拮抗剂；或 b)基于该患者不具有该HLA-DRB1*04等位基因组中的等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的不同的PsA药剂。3.如权利要求1的方法，包括: a)基于该患者具有rs4263839应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的该IL-17拮抗剂；或 b)基于该患者不具有rs4263839应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的不同的PsA药剂。4.如权利要求1的方法,包括: a)基于该患者不具有rs240993无应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的该IL-17拮抗剂；或 b)基于该患者具有rs240993无应答等位基因，向该患者选择性施用治疗有效量的不同的PsA药剂。5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该不同PsA的药剂选自:NSAID、TNFa拮抗剂、柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、皮质类固醇及其组合。6.使用IL-17拮抗剂选择性治疗患有PsA的患者的方法，包括: a)基于该患者具有PsA应答等位基因或基于该患者不具有PsA无应答等位基因，选择该患者进行IL-17拮抗剂的治疗；且 b)其后，向该患者施用治疗有效量的IL-17拮抗剂。7.使用IL-17拮抗剂选择性治疗患有PsA的患者的方法，包括: a)分析来自该患者的生物样品中PsA应答等位基因或PsA无应答等位基因的存在或不存在;且 b)其后: 1.基于来自该患者的该生物样品具有PsA应答等位基因或基于来自该患者的该生物样品不具有PsA无应答等位基因，向该患者施用治疗有效量的该IL-17拮抗剂；或 i1.基于来自该患者的该生物样品不具有PsA应答等位基因或基于来自该患者的该生物样品具有PsA无应答等位基因，向该患者施用治疗有效量的不同的PsA药剂。8.使用IL-17拮抗剂选择性治疗患有PsA的患者的方法，包括: a)分析来自该患者的生物样品中PsA应答等位基因或PsA无应答等位基因的存在或不存在； b)其后，基于来自该患者的该生物样品具有PsA应答等位基因或基于来自该患者的该生物样品不具有PsA无应答等位基因，选择该患者进行IL-17拮抗剂的治疗；且c)其后，向该患者施用治疗有效量的IL-17拮抗剂。9.如权利要求7-8中任一项的方法，其中通过分析该生物样品中该PsA无应答等位基因或该PsA应答等位基因的核酸产物、该PsA应答等位基因的多肽产物或该PsA无应答等位基因或该PsA应答等位基因的等同遗传标记物来检测该PsA无应答等位基因或该PsA应答等位基因。10.如权利要求9的方法，其中通过分析该生物样品中该PsA无应答等位基因或该PsA应答等位基因的基因组序列来检测该PsA无应答等位基因或该PsA应答等位基因。11.如权利要求7-10中任一项的方法，其中分析该生物样品中PsA无应答等位基因的存在，且进一步地，其中该PsA无应答等位基因是rs240993无应答等位基因。12.如权利要求7-10中任一项的方法，其中分析该生物样品中PsA应答等位基因的存在，且进一步地，其中该PsA应答等位基因是rs4263839应答等位基因。13.如权利要求7-10中任一项的方法，其中分析该生物样品中PsA应答等位基因的存在，且进一步地，其中该PsA应答等位基因是该HLA-DRB1*04等位基因组中的等位基因。14.如权利要求1-13中任一项的方法，其中该患者先前尚未进行PsA治疗或是TNFa拮抗剂未治疗的。15.如权利 要求7-14任一项的方法，其中额外分析该生物样品中至少一个选自以下的候选 PsA 应答标记物的存在:HLA-00602、rs20541、rsl974226、rsll209026、rs2082412、rsl7728338、rs610604、rs2066808、rs2201841, rs495337、rs4085613、rsl0484554、rs7747909、rs30187、rs27434、rs27524、rs33980500 及 rsl2188300。16.如权利要求7-15任一项的方法，其中该生物样品选自:滑液、血液、血清、粪便、血浆、尿、眼泪、唾液、脑脊髓液、白血球样品及组织样品。17.如权利要求7-16任一项的方法,其中通过选自以下的技术检测该至少一个PsA无应答等位基因的存在或该PsA应答等位基因的存在=Northern印迹分析、聚合酶链反应(PCR)、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、基于TaqMan的分析、直接测序、动态等位基因特异性杂交、高密度寡核苷酸SNP阵列、限制片段长度多态性(RFLP)分析、引物延伸分析、寡核苷酸连接酶分析、单链构象多态性分析、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、变性高效液相层析、高分辨率熔解分析、DNA错配-结合蛋白分枋SNPLex?、毛细管电泳、Southern印迹、免疫分析、免疫组织化学法、ELISA、流式细胞术、Western印迹、HPLC及质谱。18.如权利要求1-17任一项的方法，其中该施用步骤包括向所述患者静脉内施用该IL-17拮抗剂的两个或三个约10mg/kg的剂量，各所述剂量每隔一周被施用。19.如权利要求1-17任一项的方法，其中该施用步骤包括每周、每月两次(每隔一周)、每月、每两个月或每三个月向所述患者皮下施用约75mg至约300mg的该IL-17拮抗剂。20.用于治疗PsA的IL-17拮抗剂，其特征在于基于患者具有PsA应答等位基因或基于患者不具有PsA无应答等位基因，向该患者施用治疗有效量的该IL-17拮抗剂。21.如权利要求20的IL-17拮抗剂，其特征在于基于所述患者具有rs4263839应答等位基因，向该患者施用治疗有效量的IL-17拮抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪盈，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH