对比介质的包装制造技术

本发明专利技术涉及包含容器的包装，所述容器填充有对比介质的过饱和溶液并且使用封闭装置封闭。所述包装包含含有炭黑的封闭装置。本发明专利技术还涉及用于在储存期间改进所述对比介质的稳定性的方法，特别是，所述方法包括将对比介质填充到容器中和使用包含炭黑的封闭装置封闭容器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对比介质的包装本专利技术涉及用于对比介质的包装材料，更具体地，本专利技术涉及包含填充有对比介质并且使用封闭装置封闭的容器的包装。特别是，本专利技术涉及包含封闭装置的包装材料，这为其中填充的对比介质提供提高的稳定性。本专利技术还涉及用于在储存期间改进所述对比介质的稳定性的方法，特别是，包括在容器中填充对比介质，和使用封闭装置封闭容器的方法，其在储存期间为对比介质提供提高的稳定性。所有诊断成像基于由身体内的不同结构获得不同的信号水平。因此，例如，对于要在图像中可见的给定的身体结构，在X-射线成像中，该结构导致的X-射线衰减必须与周围组织不同。身体结构及其环境之间的信号差异通常称为对比，并且在诊断成像中已致力于增强对比的装置，因为身体结构及其环境之间的对比越大，则图像的质量越高，并且它们对于实施诊断的医师的价值越大。图像的诊断质量强烈地取决于在成像程序中固有的噪声水平，并且可因此将对比水平与噪声水平的比率视为代表用于诊断图像的有效的诊断质量因素。实现改进这样的诊断质量因素长期以来是并且仍然是重要的目标。在例如X-射线的技术中，改进诊断质量因素的一种方法是引入对比增强材料，配制该材料作为进入成像身体区域中的对比介质。因此，对于X-射线，对比剂的早期实例为不溶性无机钡盐，其在它们分布进入的身体区域中增强X-射线衰减。最近50年，X-射线对比剂领域已由可溶性含碘化合物占主导地位。近数十年来，通过开发新的试剂，持续改进碘化的X-射线对比介质的临床安全性；从离子单体(Isopaque?)到非离子单体(例如，Omnipaque?)和非离子二聚物(例如，Visipaque?)。利用对比介质主要受以下控制:其毒性、其诊断效力、对于对比介质给药的受试者可能具有的不利作用以及生产、储存和给药的容易性。对比介质的毒性和不利的生物学影响由制剂介质(即，诊断组合物)的组分促成，所述组分例如，溶剂或载体以及对比剂自身及其组分例如离子对比剂的离子以及其代谢物。制造非离子X-射线对比介质涉及生产化学药物、活性药物成分(API) (B卩，对比剂)，接着配制成为药物产品，本文中表示为X-射线对比介质。在制备X-射线对比介质中，将对比剂与添加剂(例如盐)混合，任选在生理学耐受的载体中分散后。当包括添加剂和制备组合物时，对比剂(例如非离子碘化化合物，例如，非离子单体或非离子二聚物)必须完全溶解于载体中。用于制备X-对比介质的公知的过程包括在载体(例如注射用水)中加热对比剂，以确保完全溶解。例如对于对比介质Visipaque制剂,该过程包括在注射用水中溶解对比剂碘克沙醇，和加热至约98°C。在该温度下加热足够的时间段确保对比剂完全溶解。碘化的X-射线对比介质常见的是，它们为高度浓缩的溶液，并且实现足够的溶解度是个挑战。此外，不同的X-射线对比剂具有不同的溶解度，导致在第二生产中不同的挑战。例如本 申请人:的WO 2009/008734公开了一类新的化合物和它们作为X-射线对比剂的用途。该化合物为含有两个连接的碘化苯基的二聚物。连接两个碘化苯基的桥连为任选被1-6个-OH或-OCH3基团取代的直链C3-C8亚烷基链。本 申请人:发现落入W02009/008734的式I的化合物I (1forminol，为一种特定的二聚X-射线对比剂)具有有利的性质。化合物1:5-[甲酰基-[3-[甲酰基-[3，5-双(2，3- 二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]氨基]-2-羟基丙基]氨基]-N，N’ -双(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘苯-1，3- 二甲酰胺。1forminol的注射溶液高度过饱和。其中在给定的温度下溶质(活性药物成分，API)的浓度超过平衡溶质浓度的溶液被认为是过饱和的。这是有可能的，因为当将溶液冷却低于饱和温度时，溶质不立即沉淀。这样的溶液表示为过饱和。饱和温度为其中所有固体API (无定形和结晶)明显完全溶解的温度。当1forminol的溶解度随着降低的温度而降低时，过饱和度提高。非常不期望在储存条件下在注射溶液中成核并因此沉淀。为了得到具有可接受的保存寿命的在工业上可接受的产品，需要药物产品在30°C下保持没有结晶达最少两年。已寻求改进溶液的物理稳定性的方式，即，在储存条件下防止成核达一定时间。过饱和溶液在热力学上不稳定，在储存时易于成核，因此沉淀。迄今为止，相信沉淀的开始主要取决于过饱和的程度、溶质结晶和外来颗粒(例如灰尘或其它杂质)的存在(即，纯度)和溶液的储存温度。通过对溶液适当的处理，可例如延迟沉淀的开始，例如通过在本 申请人:的W02011/117236中描述的第二生产过程，利用温度和pH调节。本 申请人:现已发现，可影响结晶并因此影响过饱和溶液的物理稳定性的一个因素是溶液所暴露于的材料(例如包装材料)的表面性质。Novo Nordisk Α/S的US7, 344，766涉及药物的包装，更具体地，呈现由热塑性弹性体制备的阻塞物，用于医疗容器。该专利呈现两种阻塞物组分的组合，这导致在使用阻塞物封闭的容器中，物质从溶液的泄漏降低。所述两种组分为基于丁基的橡胶和聚合物，例如热塑性聚合物，例如，其量为70-90 %重量的基于丁基的橡胶和10-30 %重量的热塑性聚合物。该专利还提议，可加入常规的填料，例如炭黑、粘土、滑石和白炭黑。本专利技术提供包含过饱和溶液的对比介质的稳定性问题的解决方案，使得减少或避免沉淀。在第一方面，本专利技术提供一种包装，所述包装包含用含有炭黑的封闭装置封闭的容器，其中所述容器填充有X-射线对比剂的过饱和溶液。在一个优选的实施方案中，过饱和溶液包含对比剂1forminol。1forminol的溶液为过饱和溶液，并且溶液为对比介质。术语过饱和溶液、X-射线诊断组合物和X-射线对比介质在本文件中可互换使用，并且具有相同的含义。当容器使用包含炭黑的封闭装置封闭时，发现对比介质(例如1forminol的溶液)的物理稳定性显著提高。炭黑[C.A.S N0.1333-86-4]实际上为胶体颗粒形式的纯元素碳。其物理外观为黑色、细微分散的粒料或粉末。炭黑在轮胎中已用作增强剂，而应用还扩展到包括色素沉着、紫外稳定和在多种产品中作为传导剂。炭黑为多种涂布应用提供色素沉着、传导性和UV保护。炭黑增强制剂并且在满足特定的颜色要求中提供宽的灵活性。在橡胶中，加入炭黑，既作为填料又作为加强或增强剂。炭黑可宽泛地定义为具有无定形准石墨分子复杂结构的碳的非常细的颗粒聚集物。这些性质对实际的性质(例如黑度和分散性)具有大的影响。基于表面积和结构测量结果，将炭黑分类和指定级别。炭黑的表面活性受到石墨平面取向以及有机侧基的数量和种类的影响。在分子水平上，炭黑由芳环的缩合产生的无定形石墨层平面组成。炭黑的表面含有众多种类的有助于表面活性水平的有机官能团，例如苯酚、羟基、内酯、羧酸和醌。炭黑对橡胶的影响可在加工和硫化性质方面得以最好描述。在选择用于弹性体制剂的炭黑中，必须考虑炭黑的级别和载荷的程度。可根据表面积(粒径)、结构和载荷水平汇总炭黑对任何给定的橡胶性质的总体作用。现已意外地发现，复杂表面结构和在炭黑颗粒聚集物表面上存在的各种官能团可防止分子得到晶体生长所需的取向，因此提高过饱和溶液的物理稳定性。本 申请人:现已意外地发现，与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包装，所述包装包含容器，所述容器由包含炭黑的封闭装置封闭，其中所述容器填充有x‑射线对比剂的过饱和溶液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.21 EP 11182144.31.一种包装，所述包装包含容器，所述容器由包含炭黑的封闭装置封闭，其中所述容器填充有X-射线对比剂的过饱和溶液。2.权利要求1的包装，其中所述过饱和溶液包含对比剂1forminol。3.权利要求1或2的包装，其中所述容器选自瓶、小瓶和注射器。4.权利要求1-3中任一项的包装，其中所述封闭装置选自阻塞物、柱塞阻塞物、柱塞、密封、帽、盖和软木塞。5.权利要求1-4中任一项的包装，其中所述封闭装置由于炭黑而带黑色。6.权利要求1-5中任一项的包装，其中所述封闭装置的材料包含最多21%炭...

【专利技术属性】
技术研发人员：B贾赫维奇，C格罗加德，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO