制备新的１，２一二硫杂环戊烯－３－硫酮－Ｓ－氧化物的方法技术

本发明专利技术叙述了在苯环上有取代的５－苯基－３Ｈ－１，２－二硫杂环戊烯－３－硫酮－Ｓ－氧化物作为保肝药剂的有效物质的应用，以及新的在苯环上有取代的５－苯基－３Ｈ－１，２－二硫杂环戊烯－３－硫酮－Ｓ－氧化物。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物作为药理活性物质的应用，特别对大的哺乳动物，尤其是人类的肝损伤的治疗和预防作用，本专利技术还涉及含有作为有效成分的5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物的药剂，以及具有有价值的药用性质、特别是肝保护性质的新的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物的化合物。Perez等(LibiegsAnn.Chem(李比希化学年报)，1981，1510-1512)、Tamayaki等(Chem.Lett(化学通迅)1980，619-620)和Boehringer等(PhosphorusandSulfur(磷和硫)，12(1981)，115-122)研究三硫酮的氧化反应，从中得知了5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物，但该化合物迄今未见报导有药理活性。茴香三硫酮(5-(4-甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)作为利胆药是现有有售的药剂(商品名为Sulfarlem 、Felvitin)，该药剂也已知是具有保肝性质的药品。本专利技术的目的是开发对肝损伤有预防和治疗作用的新药剂。本专利技术进一步目的是制备具有有价值的药理性质的新的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮衍生物。现已发现通式为Ⅰ的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物这一类化合物具有有价值的药理性质，特别是显示出肝保护性质。 式中，R1为氢、C1-2烷基、低碳烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或硝基;R2为氢、卤素或低碳烷氧基;或R1与R2连结于相邻的碳原子上，共同形成含1-2个碳原子的亚烷二氧基。它们的显著特点是，有好的配伍性，较少毒性，特别是对肝脏有保护作用，使之免于受外源性肝毒性物质的损伤。基于它们的药理性质，特别是基于肝保护作用，式Ⅰ所示的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物适宜于作为药物，特别是用于预防和治疗肝损伤，例如由于药物的使肝中毒的剂量、化学毒物或射线引起的肝损伤。通式Ⅰ所示的化合物的R1和R2所含的低碳烷基可以是直链或支链，含C1-C4较好，尤其是1-2个碳原子的更好。低碳烷氧基R1或R2最好是甲氧基。R1或R2为卤素取代基时可考虑是氟、氯或溴，最好是氯或氟。若R1是一个烷基时，最好是甲基，并处于2-位或3-位。R1若是卤素取代基时，最好处于4-位。R2最好是氢。通式Ⅰ的5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物显示有价值的药理性质，尤其是肝保护性质，并且有较好的配伍性和毒性小的特征。这样，这类物质能够使肝脏免受损伤，例如能够保护肝脏免受外源性肝毒物质引起的损伤或对抗这些毒物。众所周知，一定剂量的一些化学物质和某些药物可引起肝细胞的损伤，并导致肝脏细胞溶解和肝坏死。肝细胞发生细胞溶解性的损伤时，某些转氨酶由受损伤的肝细胞中释放到循环血液的量增加了，测定这些转氨酶在血清中的活性，就能够确定肝脏的损伤和评价受损伤的程度。醋氨酚(即扑热息痛或称4-(N-乙酰基氨基)酚)就是一种已知的有肝损伤作用的物质。在生理允许的剂量下，通常它作为镇痛剂，但在大剂量时，却是一种很强的肝毒物质。高剂量的醋氨酚引起啮齿类的肝损伤，类此可知它能引起人的肝坏死。因此醋氨酚作为致肝毒的标准物，用于动物的标准化药理试验，以评价受试物质的肝保护作用。通式Ⅰ的化合物对醋氨酚的肝损伤作用具有明显的防护作用，如同后面所述的动物药理标准化试验所指出的那样。文献上对醋氨酚的代谢作用及肝毒性作用已作了详尽的讨论。例如，已知醋氨酚代谢物与谷胱甘肽的结合作用，对于醋氨酚的解毒和清除起着重要的作用，还知，当给以过量的醋氨酚时，造成了细胞中谷胱甘肽的匮乏，这时就出现了特别强烈的肝毒性。此外还已知，肝毒性作用还部分地由于代谢作用生成的活性物质与肝组织的大分子形成共价键;还已知，由于细胞膜的脂质过氧化作用以及其中产生的过量的活泼自由基、特别是氧自由基，它们在醋氨酚的肝毒性作用中起着关键的作用。这样，通式Ⅰ所示的5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物对于因醋氨酚诱发的肝损伤的防护作用表明，这些化合物具有阻断脂质过氧化的性质，它们可能起到了自由基捕获剂的作用和具有抗氧化作用。药理试验的说明A)对于过量醋氨酚引起的小鼠死亡的保护作用的测定每组试验用雌性小鼠20-30只，体重约20g。试验中，动物给以常规的饲料量，可随时摄取pH为3的饮水。这些动物的致毒作用是给腹腔注入1000mg/kg的醋氨酚(悬浮于0.5ml的阿拉伯胶的水溶液中)而产生的。致毒前1小时，用灌胃器对一个试验组的动物给予悬浮剂形式的受试化合物50mg/kg。对照组用同样数量的动物，致毒前1小时只给所说悬浮剂。观察在6天内各试验组的动物死亡的数目，并由此计算受试物的保护作用，用达到的百分保护率表示(即受试组动物的死亡数与对照组动物的死亡数之差，除以各组的动物数)。下面的表A列出了用上述试验方法得到的结果。对式Ⅰ化合物列出的实施例号是指后面所述的制备实施例号。 B)对醋氨酚诱导的小鼠肝损伤，使血清中转氨酶值增高的防护作用的测定本试验用体重约25g的雌性小鼠，动物可摄取所给食物和随意饮用pH为3的饮水。动物的致毒作用是将450mg/kg的醋氨酚(悬浮于0.5ml的阿拉伯胶水溶液中)注入腹腔而产生的。致毒前1小时，作为一种防毒措施，用灌胃器给这些动物以悬浮剂形式的受试有效物质75mg/kg;对照组动物在致毒前1小时只给悬浮剂。给醋氨酚18小时后，处死动物，切断颈切脉放血。对上述两种药效试验的每一种情况，取两只动物的血样放在一个试管中，室温放置2-3小时，在4℃倾析1小时，然后于2500xg离心10分钟。血清上清液转移到塑料试管中，测定其中的转氨酶SGOT(即血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶)及SGPT(即血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶)的活性，按照由德国临床化学协会推荐的优化的标准条件下的已知标准方法测定(见临床化学及临床生物化学杂志(Z.Klin.Chem.U.Klin.Biochem.)8(1970)，658-660和同上杂志10(1972)，281-283)，用国际单位/升/分钟表示。在波长为334nm用自动光谱仪(Eppendorff厂制造，光谱仪No.61)测定其活性。为测定GOT和GPT所用的试剂盒是由Boehringer-Mannheim公司制造的(即GOT和GPT自动测试盒，诊断剂No.258822和258784，由Boehringer-Mannheim有限公司制造)。按上述的试验方法得到的结果列于表B中。表中的转氨酶活性用国际单位/升/分钟表示。从未进行预处理的对照组和进行了预处理的试验组测得的各个结果求出的平均值(m)和标准偏差(sem)也列于表中。此外，保护作用以达到的百分保护率表示，计算后列于表中(保护率＝对照与试验组的血清活性平均值之差除以对照组平均值)。 基于通式Ⅰ的化合物的药理性质，特别是它们的保肝作用，这些化合物适用于预防和治疗肝脏损伤。因此这些物质适用于预防和治疗由于肝损伤所造成的病理状态，例如肝硬化、无意的或事故性的被肝毒化学物质所引起的中毒例如除莠剂、超剂量药物造成的肝中毒、使用具有肝毒副作用的药物进行治疗，例如癌化疗、射线引起的肝损伤，例如癌放疗。使用的剂量随个体而不同，并根本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ｉ的作为药物的１，２－二硫杂环戊烯－３－硫酮－Ｓ－氧化物＊＊＊Ｉ式中，Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－２］烷基、低碳烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或硝基；Ｒ↑［２］为氢、卤素或低碳烷氧基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连结于相邻的碳原 子上，共同形成含１－２个碳原子的亚烷二氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：多米尼克拜尔德，马利欧迪克里斯坦，帕特里克丹塞特，丹尼尔亚瑟兰德，丹尼尔曼苏，亚莫萨西，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]