作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1-硫杂-3-氮杂-二苯并薁类和制备该抑制剂的中间体制造技术

本发明专利技术涉及１－硫杂－３－氮杂－二苯并薁类的衍生物、其药理学上可接受的盐和溶剂化物、涉及其制备方法和中间体并涉及其抗炎作用，尤其是抑制肿瘤坏死因子－ａ（ＴＮＦ－（ｘ）产生和抑制白细胞介素－１（ＩＬ－１）产生的作用及其止痛作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1-硫杂-3-氮杂-二苯并薁类的衍生物、其药理学上可接受的盐和溶剂化物、涉及其制备方法和中间体并涉及其抗炎作用，尤其是抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生和抑制白细胞介素-1(IL-1)产生的作用及其止痛作用。现有技术已知某些1，3-二氮杂-二苯并薁衍生物及其盐作为一类新化合物具有抗炎作用(US 3,711,489、US 4,198,421和CA 967,573)。文献中描述了来自1-硫杂-二苯并薁类的在2-位上被甲基、甲基-酮、硝基或羧基衍生物取代的衍生物(Cagniant PG，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.，1976，283683-686)和在2-位上带有烷氧基的1-硫杂-二苯并薁衍生物(WO 01/878990)，它们也具有强抗炎作用。根据我们的知识和可得到的文献数据，在2-位上带有氨基的1，8-二硫杂-3-氮杂-二苯并薁类衍生物是众所周知的(Kovtunenko VA等，Ukr.Khim.Zh.，1983 43975-978)，而目前已经制备且首次描述了其它衍生物，并且尤其是那些在2-位上带有烷基或某些其它基团的衍生物，它们是烷基衍生物及制备它们的中间体。尚不了解来自噻唑类的二苯并薁类表现出抗炎作用(TNF-α产生的抑制剂、IL-1产生的抑制剂)和/或止痛作用。将TNF-α定义为内毒素诱导并在体外和体内导致肿瘤坏死的血清因子(Car8wellEA等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，1975，723666-3670)。除抗肿瘤作用外，TNF-α还具有许多其它在生物体内稳态和病理生理状况方面重要的生物作用。TNF-α的主要来源为单核细胞-巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞。抗-TNF-α抗体(cA2)对患有类风湿性关节炎(RA)的患者具有治疗作用这一发现(Elliott M等，《柳叶刀》(Lancet)，1994，3441105-1110)导致对寻找能够作为RA的有效药物的新TNF-α抑制剂的兴趣增加。类风湿性关节炎是一种自身免疫性慢性炎症疾病，其特征在于关节发生不可逆的病理改变。除RA疗法外，TNF-α拮抗剂还可以用于许多病理状况和疾病，诸如脊椎炎、骨关节炎、痛风和其它关节炎性疾病、脓毒症、脓毒性休克、毒性休克综合征、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、肾小球肾炎、红斑狼疮、硬皮病、哮喘、恶病质、慢性阻塞性非病症、充血性心脏停搏、胰岛素抵抗、肺纤维化、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、病毒感染和AIDS。通过对小鼠进行的体内实验获得了表示TNF-α的生物重要性的某些证据，其中用于TNF-α或其受体的小鼠基因失活。这类动物耐受胶原蛋白诱发的关节炎(MoriL等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，1996，1573178-3182)并耐受内毒素导致的休克(Pfeffer K等，《细胞》(Cell)，1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的动物试验中，发生与RA类似的慢性炎性多关节炎(Georgopoulos S等，《炎症杂志》(J.Inflamm.)，1996，4686-97；Keffer J等，《欧洲分子生物学协会杂志》(EMBO J.)，1991，104025-4031)且使用TNF-α产生的抑制剂可以使其病理图像得到缓解。对这类炎症和病理状况的治疗通常包括施用非类固醇消炎药且在更严重的情况中给予金盐、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述的药物根据症状起作用，但它们不会使病理状况停止。类风湿性关节炎疗法中的新手段基于药物，诸如替尼达普、来氟米特、环孢菌素、FK-506并基于抵消TNF-α作用的生物分子。目前存在商购的依那西普(etanercept)(Enbrel，Immunex/Wyeth)、即可溶性TNF-α受体的融合蛋白和英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade，Centocor)、即嵌合单克隆人和小鼠抗体。除用于RA疗法外，还将依那西普和英夫利昔单抗注册用于克罗恩病疗法(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9103)。在最佳RA疗法中，除抑制TNF-α分泌外，抑制IL-1分泌也是极为重要的，因为IL-1是细胞调节和免疫调节以及病理生理情况、诸如炎症中重要的细胞因子(Dinarello CA等，《感染性疾病回顾》(Rev.Infect.Disease)，1984，651)。IL-1众所周知的生物活性为活化T-细胞、诱导升温、刺激前列腺素或胶原酶分泌、嗜中性粒细胞趋化和血浆中铁水平下降(Dinarello CA，《临床免疫学杂志》(J.Clinical Immunology)，1985，5287)。IL-1可以结合的两种受体是众所周知的IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI转移胞内信号，而IL-1RII尽管可以位于细胞表面，但是它不会转移细胞内的信号。由于IL1-RII结合IL-1和IL1-RI，所以它可以起IL-1作用的负调节物的作用。除这一信号转移调节机制外，另一种IL-1受体的天然拮抗剂IL-1ra存在于细胞中。这种蛋白质结合IL-1RI，但不会刺激它。IL-1ra在终止IL-1刺激的信号转移方面的功效并不高且其浓度高于IL-1的浓度500倍以便使信号转移中断。在临床上测试了重组人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B等，《类风湿性关节炎》(Arthrit.Rheum.)，1996，3973)且获得的结果表明对RA患者临床图像的改善超过了安慰剂。这些结果证实抑制IL-1作用在治疗诸如RA这类IL-1产生受到干扰的疾病中的重要性。由于TNF-α和IL-1存在协同作用，所以可以将TNF-α和IL-1双重抑制剂用于治疗与TNF-α和IL-1产生增加相关的病症和疾病。解决技术问题的方案本专利技术涉及通式I的1-硫杂-3-氮杂-二苯并薁类及其药理学上可接受的盐和溶剂化物 其特征在于X可以为CH2或杂原子，诸如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任意可利用的碳原子连接的取代基且可以为卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔烃基(alkinyl)、卤代-C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羟基、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1--C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、硝基；R1可以为氢、卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔烃基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔烃基、C1-C7烷氧基、硫羟基、硫代-C2-C7链烯基、硫代-C2-C7炔烃基、C1-C7烷硫基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔烃基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的(C1-C7-烷氧羰基或芳氧羰基)、氨基甲酰基、N-(C1-C7烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7烷基)氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其药理学上可接受的盐和溶剂化物：＊＊＊Ⅰ其特征在于：Ｘ可以为ＣＨ↓［２］或杂原子，诸如Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］或ＮＲ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］为氢或保护基；Ｙ和Ｚ彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任意可利用的碳原子连接的取代基，并且可以为卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔烃基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基、氨基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基、硫羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基、亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基亚磺酰基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、氰基、硝基；Ｒ↑［１］可以为氢、卤素、任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔烃基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、羟基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基、硫羟基、硫代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、硫代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷硫基、氨基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、氨基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔烃基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷酰基、芳酰基、氧代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷酰氧基、羧基、任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧羰基或芳氧羰基）、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基）氨基甲酰基、氰基、氰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基磺酰基、亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基亚磺酰基、硝基或通式Ⅱ的取代基：（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｑ↓［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｑ↓［２］－＊Ⅱ其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以同时或彼此独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、芳基或与Ｎ一起具有任选取代的杂环或杂芳基的含义；ｍ表示１－３的整数；ｎ表示０－３的整数；Ｑ↓［１］和Ｑ↓［２］彼此独立地表示氧、硫或下列基团：＊＊＊其中取代基ｙ↓［１］和ｙ↓［２］可以彼此独立为氢...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M梅尔切普，M梅西奇，M莫德里奇，D佩希奇，D基德米特，
申请(专利权)人：普利瓦研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]