I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法技术

本发明专利技术涉及I型硫酸氢氯吡格雷制备方法，包括：以原料（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐生成（S）-氯吡格雷游离碱；L-樟脑磺酸与（S）-氯吡格雷游离碱反应，除杂得(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐；丙酮-石油醚对(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐精制除杂，得（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐；将（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，滴浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷。本发明专利技术能获得高纯度I型硫酸氢氯吡格雷。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及I型硫酸氢氯吡格雷制备方法，包括：以原料（S）-α--α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐生成（S）-氯吡格雷游离碱；L-樟脑磺酸与（S）-氯吡格雷游离碱反应，除杂得(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐；丙酮-石油醚对(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐精制除杂，得（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐；将（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，滴浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷。本专利技术能获得高纯度I型硫酸氢氯吡格雷。【专利说明】
本专利技术涉及化学领域，具体而言，涉及一种。
技术介绍
氯卩比格雷(Clopidogrel),由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，其商品名为波立维(Plavix)，化学名为(S)-a- (2_氯苯基)_6，7_ 二氯噻吩并〔3,2-c)吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯，它可抑制ADP诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并批唳类衍生物噻氯匹定(ticlopidine),且副作用小。氯卩比格雷临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。其结构式为如下:【权利要求】1.一种，其特征在于，包括:(1)以(S)-a--ct- (2_氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐 2.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述(I)包括: A.以(S)-a--a_(2_氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐 3.根据权利要求2所述的，其特征在于，所述A包括: 将(S)- α - _ α - (2_氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐 4.根据权利要求2所述的，其特征在于，所述B包括: 将无水甲酸和多聚甲醛的第三混合物进行加热至90°C，搅拌至溶解； 降温至O-10°C，并在恒定温度下向降温后的所述第三混合物中加入第四混合物，所述第四混合物包括:(S)-a--a- (2-氯苯基)乙酸甲酯游离碱和无水甲酸； 升温至45-50°C,并在恒定温度下反应； 反应完毕后，冷却至5-10°C,将冷却后的反应液加至冰水中； 对所述冰水中的所述反应液进行二氯甲烷多次提取，合并多次提取的有机相； 分别用质量分数4%的碳酸氢钠水溶液或纯化水对合并的所述有机相进行多次洗涤； 用无水硫酸钠对洗涤后的所述有机相进行脱水干燥，过滤； 将滤液减压蒸干得到所述(S)-氯吡格雷游离碱。5.根据权利要求1所述的，其特征在于， 所述(2)包括: 采用丙酮将所述(S)-氯吡格雷游离碱溶解得溶液； 向所述溶液中加入L-樟脑磺酸，反应； 反应完毕后，减压过滤，得到湿的反应产物； 真空条件下干燥所述湿的反应产物； 在40-45°C下烘干所述反应产物得到(S)-a- (2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩并〔3， O OCH3V-".2-c〕批唳-5 (4H)-乙酸甲酯-(L)-樟脑磺酸盐 6.根据权利要求1所述的，其特征在于， 所述(3)包括: 向所述(S)-a- (2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶_5 (4H)-乙酸甲 酯-(L)-樟脑磺酸盐 7.根据权利要求1所述的，其特征在于， 所述(4)包括: a.在设定pH值条件下，(S)-氯批格雷-(L)-樟脑磺酸盐 8.根据权利要求7所述的，其特征在于， 所述a包括: 将(S)-氯吡格雷-(L)-樟脑磺酸盐。 厶$和乙酸乙酯混合得到第五混合物； 采用饱和碳酸氢钠水溶液调节所述第五混合物的PH值至7.5-8.3，反应，得到第三反应产物； 静置分层，提取有机相； 对有机相进行纯水洗涤； 向洗涤后的所述有机相中加入活性碳和无水硫酸钠，对所述有机相进行脱色； 减压过滤，得第一滤液； 在40°C下对第一滤液进行减压蒸馏，将所述乙酸乙酯蒸发，得到蒸馏浓缩物； 对所述蒸馏浓缩物进行真空减压蒸馏，得到所述提纯的(S)-氯吡格雷游离碱。9.根据权利要求7所述的，其特征在于， 所述b包括: 向a中得到的所述提纯的(S)-氯吡格雷游离碱中加入乙酸乙酯，溶解；减压过滤，得第二滤液； 边搅拌边降温，温度降至_3°C?_5°C，在所述降温中当温度降至0°C后，向所述第二滤液中滴加浓硫酸，反应； 缓慢升温至18?20°C ; 再恒温结晶； 减压过滤，得滤饼； 干燥所述滤饼得到所述I型硫酸氢氯吡格雷 10.根据权利要求1?9任一项所述的，其特征在于， 所述(3)中所述精制除杂中除的杂质为:外消旋化的杂质 【文档编号】C07D495/04GK103435631SQ201310386025【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月29日 优先权日:2013年8月29日 【专利技术者】唐鹤松, 罗华玲, 帅仕平 申请人:成都蓉药集团四川长威制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，包括：（1）以（S）?α?[（2?噻吩）乙胺基]?α?（2?氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐为原料经过曼尼希Mannich反应生成（S）?氯吡格雷游离碱，所述（S）?氯吡格雷游离碱为(S)?2?（2?氯苯基）?6，7?二氯噻吩并〔3，2?c〕吡啶?5（4H）?乙酸甲酯（2）通过L?樟脑磺酸与所述（S）?氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)?α?（2?氯苯基）?6，7?二氯噻吩并〔3，2?c〕吡啶?5（4H）?乙酸甲酯?（L）?樟脑磺酸盐（3）通过丙酮?石油醚对所述(S)?α?（2?氯苯基）?6，7?二氯噻吩并〔3，2?c〕吡啶?5（4H）?乙酸甲酯?（L）?樟脑磺酸盐进行精制除杂，得到（S）?氯吡格雷?（L）?樟脑磺酸盐（4）将所述（S）?氯吡格雷?（L）?樟脑磺酸盐脱除L?樟脑磺酸，得到提纯的（S）?氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下， 以乙酸乙酯为溶剂，向提纯的（S）?氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷FDA0000374449930000011.jpg,FDA0000374449930000012.jpg,FDA0000374449930000013.jpg,FDA0000374449930000014.jpg,FDA0000374449930000015.jpg,FDA0000374449930000021.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐鹤松，罗华玲，帅仕平，
申请(专利权)人：成都蓉药集团四川长威制药有限公司，
类型：发明
国别省市：