新化合物的制备方法技术

本文公开了具有肾素抑制作用的结构式如下的化合物＆式中Ｘ是Ｈ或Ｎ—保护基，Ｂ是氨基酰基或酰基，Ｃ是氨基酰基，Ｙ是通过硫原子键接的基团并按本说明书所述的进一步限定。还公开了用于制备这些化合物及含有这些化合物的药物制剂的方法，和用这些化合物治疗心脏疾病的方法。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
肾素是一种天然蛋白水解酶，该酶由肾释放进入血液。其唯一已知的作用就是裂解循环的血管紧张肽原而生成血管紧张肽Ⅰ。血管紧张肽Ⅰ为下列结构的十肽Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张肽转化酶(ACE)可进一步将其裂解，生成结构如下的八肽血管紧张肽ⅡAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-IIis-Pro-Phe此种肽是已知的最强的升血压药之一。它在这一方面的生物活性部分是由于血管调节作用，部分是由于醛甾酮所引起的制尿和尿排盐抑制的作用。通过肾素血管紧张肽体系防治高血压的努力直到最近一直主要局限于抑制ACE。尽管这一原理证实具有临床意义，但人们一直认定ACE的非特异性是造成各种副作用的原因。由于肾素对血管紧张肽原具有高度的特异性，所以该种酶的抑制能够十分有效地对抗各种类型的高血压。制备肾素抑制剂的早期努力主要局限于简单的底物类似物。通过改变氨基酸顺序，Haber等成功地增加了它们的药效。通过用不可断裂单位，如，Statine(BogeretalNature，303，81(1983)，或各种电子等排物(SzelkeetalNature，299，555(1982)，置换所说抑制体内的可断裂二肽单位，还可以收到更佳效果。这类化合物效果很强，但药效持续时间短。这现象归因于该等肽的蛋白水解不稳定性，因此，在这一领域更近期的工作多数已转向制备较少潜在可断裂肽键的较小的抑制剂。有关这一课题的某些近期发表物可参见Matsudaetal，Chem.Lett.1041(1985)，Plattneretal，191thACS-meeting，NewYork，(1986)，Hansonetal，Biochem.Biophys.Res.Comm.132，155(1985)，Todaetal，Eur.J.Pharm.129，393(1986)。涉及短链抑制剂的近期专利申请包括EP.186977(ankyo)，EP.189182(Abbott)，EP190891(Kissei)，EP172346(Abbott)，EP189203(Abbott)，EP172347(AbbOtt)，EP181110(Kissei)。除特别指出外，下列定义适用于本专利技术说明书和权利要求书两者。1.术语“氨基酸”包括天然和非天然来源的氨基酸两者。2.除特别指出外所有的氨基酸既可以是L(左旋)也可以是D(右旋)构型，但最好是L构型。3.除特别指出外，所有的不对称中心既可以是R可也可以是S构型。缩写Asp＝天冬氨酸Ala＝丙氨酸Arg＝精氨酸Trp＝色氨酸Val＝缬氨酸Abu＝2-氨基丁酸Tyr＝酪氨酸Tyr(Me)＝0-甲基酪氨酸Ile＝异亮氨酸hphe＝高苯丙氨酸His＝组氨酸Me-Nva＝N-甲基正缬氨酸Pro＝脯氨酸Me-Nle＝N-甲基正亮氨酸Phe＝苯丙氨酸Boc＝叔丁氧基羰基Leu＝亮氨酸Dba＝二苄基乙酰基Nva＝正缬氨酸Z＝苄氧基羰基Nle＝正亮氨酸Su＝琥珀酰亚胺基Cha＝环己基丙氨酸本专利技术涉及新型的短链肾素抑制剂，它们的合成，含有该类化合物作为活性成份的药用组合物以及以该类化合物作为药物在治疗高血压、充血、充血性心力衰竭和其他心血管疾病中的应用。因此，已发现下列通式所示化合物及其生理上可以接受的盐并包括旋光异构物呈现很高的、并且是特异性的肾素抑制作用，所说通式为 式中X＝H或N-保护基R1-(CH2)n-O-C(O)-，其中n＝0-4;R1＝含有1-6个碳原小的直链或支链烷基和B＝苯基丙氨酰基;O-甲基酪氨酰基;高苯基丙氨酰基;环己基丙氨酰基，二苄基乙酰基和C＝正缬氨酰基;缬氨酰基;正亮氨酰基;亮氨酰基;组氨酰基;既可以是上述酰基本身，也可以是N-烷基化物和R5＝含1-6个碳原子的直链或支链烷基;环己基甲基和R6＝H;含1-6个碳原子的直链或支链烷基Y＝a)-SCH(CH3)2b)-S(O)2CH(CH3)2。优选化合物是包括如下取代基的化合物，其中X选自Boc，H;B选自Phe，Tyr(Me)，Cha，hPhe和Dba;C选自His，Nle，Nva，Me-Nva，Me-Nle，Me-His;R5是环己基甲基;R6是甲基，特别优选的化合物列于表1中。本专利技术的另一目的是制备本专利技术的该等化合物的方法。主要步骤是先制备前文所述被认为是电子等排物的部分，即 ，继之通过一步或两步偶合反应，可以任选在反应之后或在反应之间，加入对该电子等排物的进一步处理，由此得到所说类型的结构 ，由此而完成上式化合物的合成。Ⅰ.电子等排物的合成按照下列方法制得电子等排物步骤1方法A. 其中有机金属试剂2与保护形式的氨基醛1作用，得到化合物3(Z＝0)。方法B. 其中适宜的羧酸衍生物4与脂肪醛5进行醛醇缩合反应，在所释放出的羧酸经库尔提斯重排后得到噁唑二酮6，后者可经碱水解得到所期望的氨基醇3a(Z＝0)步骤2Z＝0转化成Z＝S(O)以醚或酯的形式引入氧。在该合成中的某一步骤，分别将醚键割裂或将酯还原得到醇22。 先将该伯醇转化成离去基团，再用硫置换22中的氧。然后用硫醇盐处理24而引入硫。在将氨基酸偶合之前或之后，可将前述所得硫醚28氧化成砜30。 在合成24时，必须采取某些预防措施在这些羟基电子等排物中，必须保护仲羟基，例如，以噁唑二酮24a的形式保护。 然后将该噁唑二酮环裂解，得到游离氨基醇33。 Ⅱ.电子等排物偶合成氨基酸采用惯用的肽合成技术可完成这一反应，例如，将电子等排物分为两步与羟基苯并三唑和适宜N-保护氨基酸的羟基琥珀酰亚胺酯偶合，氨基酸C上的保护基最好是叔-Boc，氨基酸B上的保护基最好是X。当B是二苄基乙酰基时，可采用惯用的酰胺形成反应。另外，电子等排物可以与X-B-C残基的活化酰基衍生物偶合。Ⅲ.非对映体的分离当反应产生非对映体的混合物时，可按惯用的色谱或重结晶技术分离这些混合物。在上述Ⅰ-Ⅲ中的化学式中所采用的符号意义如下Z＝0;S(O)n，M+＝金属，R＝低级烷基，R1＝N-保护基，R2＝烷基(1-6c);环己基甲基;R3＝H;烷基(1-6c)，R4＝异丙基，R9＝氨基或烷氧残基，W＝H2;O，L＝离去基团， 有或没有任何与氮相连的氨基酸残基。n＝0或2。另外，本专利技术涉及式Xa化合物，并且该式Xa化合物可用作合成权利要求1所限定的化合物(即本文第6段通式表示的化合物)之中间体，式Xa为 式中L是羟基或离去基团或者是其酸加成盐。本专利技术的另一目的是提供含有本专利技术化合物的药用组合物。因此，可将它们调配在组合物中用于降低血压，这些组合物的例子有用于口服或直肠给药的片剂，胶囊剂，或酏剂，或用于胃肠道外或鼻含药的无菌溶液或悬浮液。然后，将约0.001至50mg的化合物以所谓的药物实践上可以接受的单位剂量剂型与生理上可以接受的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等混配即得。在这些制剂中活性化合物的量，应该是在所标明的范围内的适宜剂量。显然，对于配制剂
的技术人员来说可以在剂量上作出调整和改变，但这仍应属于本专利技术的范围。本专利技术的另一目的是采用本专利技术所述化合物作为药物治疗高血压、充血性心力衰竭或其他心血管疾病。例如，给患有高血压的病人服用含有本专利技术所述化合物之一作为活性成分的组合物可收到降低血压本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式所示化合物本身或其生理上可以接受的盐，并包括其旋光异构体，该通式为：＊＊＊式中Ｘ是Ｈ或Ｎ－保护基Ｒ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，其中ｎ是０－４；Ｒ↑［２］是含１－６个碳原子的直链或支链烷基，和Ｂ是苯基丙 氨酰基；０－甲基酪氨酰基；高苯基丙氨酰基；环己基丙氨酰基；二苄基乙酰基，和Ｃ是正缬氨酰基；缬氨酰基；正亮氨酰基，亮氨酰基，组氨酰基，或者是它们的Ｎ－烷基化物，和Ｒ↑［５］是含１－６个碳原子的直链或支链烷基，或者是环己基甲基，Ｒ↑［６］是Ｈ或者是含１－６个碳原子的直链或支链烷基，和Ｙ选自ａ）－ＳＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，ｂ）－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：珍奥利卡尔逊，艾力克摩根赫曼索特尔，卡尔英格马斯塔克，罗尔夫克里斯塔韦斯塔龙，
申请(专利权)人：哈斯莱股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]