一种新颖噻吩衍生物和其制备方法技术

揭示结构式为：＆的一种噻吩衍生物及其一种盐，其中Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］为一种低级烷基，环Ａ为一种取代的或未取代的苯基，且ｐ为１至３的一个整数，及其制备方法。噻吩衍生物（Ｉ）作为胃肠系统蠕动的调节剂是有用的。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种噻吩衍生物和其制备方法，进一步讲，它涉及结构式为 的一种新颖噻吩衍生物或其一种盐，其中R1、R2和R3为一种低级烷基，环A为一种取代的或未取代的苯基，且p为1至3的一个整数。已知三甲基丁炔(trimebutine)马来酸酯(化学名称3，4，5-三甲氧基苯甲酸2-二甲基氨基-2-苯基丁酯马来酸酯)作为胃肠系统蠕动的调节剂是有用的。作为各种调查的结果，我们现在发现噻吩衍生物(Ⅰ)和其一种盐在胃肠系统的蠕动方面具有一种有效的调节作用。本专利技术的化合物的实例包括结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2和R3为一种低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，环A由苯基或具有一至三个取代基的苯基;而取代基则选自由一种低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，一种卤素原子如氟、氯或溴和羟基构成的基团，且p为1、2或3。在本专利技术的化合物中，一种较好的亚属为结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1为乙基，R2和R3为甲基，环A为苯基或具有一至三个选自由甲氧基，氯原子和羟基构成的取代基的一种苯基，且p为1或3。进一步讲，较好的亚属为结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1为乙基，R2和R3为甲基，环A为苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或4-氯苯基，且p为1或3。当本专利技术的化合物(Ⅰ)由于其中包括的不对称碳原子而可以以两种旋光异构体形式存在时，本专利技术包括这两种旋光异构体及其外消旋体。根据本专利技术，化合物(Ⅰ)可通过，例如，使结构式为 的一种胺化合物，其中R4为氢原子或一种低级烷基，而R1、环A和p则如上述定义一样的烷基化来制备。胺化合物(Ⅱ)的烷基化可通过在一种还原剂存在下，化合物(Ⅱ)和结构式为的醛化合物，其中R为氢或具有比R2(或R3)少一个碳原子的一种低级烷基的反应来实现，还原剂的实例包括氰基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸和甲酸钠等。较好地为一种溶剂(例如，链烷醇，乙腈)中或在无溶剂的情况下，在-10至120℃，特别是10至100℃的一种温度下进行。化合物(Ⅱ)的烷基化还可通过化合物(Ⅱ)和一种烷基卤(化物)(例如，甲基碘，乙基碘)的反应来实现。较好地为一种合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，乙酸乙酯，乙腈)中，在一种酸接受体(例如，碳酸钾，碳酸氢钠)存在下，在0至90℃的温度下进行。当因此所得到的化合物，其中环A为3，4，5-三(低级烷氧基)苯基时，如果需要，所述的化合物可进行脱烷基化而给出化合物(Ⅰ)，其中环A为4-羟基-3，5-二(低级烷氧基)苯基。脱烷基化可通过用甲苯硫酚，氢化钠或六甲基磷酰三胺处理三烷氧基苯基-化合物(Ⅰ)来实现，较好地为在一种溶剂(例如，甲苯，二甲苯)中，在20至150℃，特别是90至130℃的温度下进行。当因此所得到的化合物(Ⅰ)为一种外消旋体，所述的外消旋体可用一种传统的方法光学拆分，例如，可通过用一种拆分剂，在一种溶剂中处理化合物(Ⅰ)的外消旋体而形成两种非对映异构体盐，然后通过利用两种非对映异构体盐的溶解性的不同，分离一种溶解性较差的非对映异构体(的结晶)，再从母液中分离溶解性较好的非对映异构体盐，并裂分因此所得到的各个非对映异体盐。在上述反应中所得到的化合物(Ⅰ)可用一种传统的方法，例如，通过用一种酸，在一种溶剂中处理，方便地转化为其一种盐。如本文上面所述，化合物(Ⅰ)及其盐在胃肠系统的蠕动方面具有一种有效的调节作用，且特别是其特征在于抑制活性条件下，在胃肠系统方面具有有效的激活作用。进一步讲，某些化合物(Ⅰ)的特征在于它在胃肠系统的蠕动方面具有双重作用，例如，在抑制活性条件下，在胃肠系统方面的激活作用，及在高活性条件下，在胃肠系统方面的抑制作用。进一步讲，化合物(Ⅰ)和其盐其特征还在于它们是低毒性的，且因此作为一种药物具有很大的安全性。因此，化合物(Ⅰ)和其盐在一种包括人类的热血动物中，作为胃肠系统蠕动的调节剂是有用的。例如，它们可用于在慢性胃炎和对过敏性肠子综合病症中的胃肠症状(例如，腹痛，恶心，腹胀)的改善、治疗和/或预防。本专利技术的化合物(Ⅰ)可以以游离形式或以其一种药物学上可接受的盐的形式用于药物应用。化合物(Ⅰ)的盐的实例包括无机酸加成盐如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐或磷酸盐，和有机酸加成盐如琥珀酸盐，马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。化合物(Ⅰ)或其一种盐可口服或非经肠道施用(例如，静脉注射，肌内注射，皮内的)，且以一种药物制剂形式应用，该制剂可含有一种适合于口服或非经肠道施用的载体。药物制剂可以以固态形式如片剂、颗粒或胶囊，或以液态形式如溶液，悬浮液或乳化液存在。它们可经消毒和/或可含有辅助剂如稳定剂，润湿剂或乳化剂。化合物(Ⅰ)或其一种药物学上可接受的盐的剂量可根据施用的途径，病人的年龄、体重或条件和疾病的严重性等在一个较宽的范围内变化，但通常在0.001至50毫克/千克/天的范围内。伴随着，本专利技术的起始化合物(Ⅱ)可，例如，通过下列步骤来制备ⅰ)结构式为 的一种化合物，其中R1和上面所定义的一样，和结构式为 的一种化合物，其中X为一种卤素原子，且环A和p和上面所定义的一样，在一种酸接受体(例如，二异丙基氨基锂)存在下反应而给出结构式为 的一种化合物，其中R1、环A和p和上面所定义的一样，ⅱ)在一种溶剂中，用一种酸(例如，盐酸)来处理化合物(Ⅴ)而给出结构式为 的一种化合物，其中R1、环A和p和上面所定义的一样，及ⅲ)如果需要，再烷基化化合物(Ⅱ-A)而给出结构式为 的一种化合物，其中R4′为一种低级烷基，且R1、环A和p和上面所定义的一样。除此之外，化合物(Ⅱ)，其中R4为甲基，也可通过在一种溶剂中，用一种还原剂(例如，氢化锂铝)来处理化合物(Ⅴ)来制备。在整个说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”可分别解释为具有1至4个碳原子的烷基和具有1至4个碳原子的烷氧基。实施例1(1)将2克二异丙基胺溶在10毫升四氢呋喃中的溶液冷却至-60℃，并将10毫升1.6摩尔/升正丁基锂己烷溶液滴加至该溶液中，在同样的温度下搅拌该混合物30分钟而给出二异丙基氨基锂的溶液。将2克1-(2-噻吩基)丙基异氰化物溶在10毫升四氢呋喃中的溶液在-60℃下滴加至上面所得到的溶液中，并且该混合物在同样的温度下毫升四氢呋喃中的溶液在同样的温度下滴加至该混合物中，且搅拌所述的混合物1小时。用乙酸中和该反应混合物，并向其中加入乙酸乙酯和水。从其中分离有机层，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发而除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法(溶液;正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯而给出3，4克1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)丁基异氰化物的无色油状物。产率71.5%薄层IRν (厘米-1)2140，1590最大值(2)将2.8克1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)，丁基异基氰化物溶在10毫升四氢呋喃中的溶液在冰冷却条件下滴加至0.6克氢化锂铝悬浮在5毫升四氢呋喃中的悬浮液中，并在室温下搅拦该混合物16小时。依次向该反应混合物中加入0.6毫升水、0.6毫升15%的氢氧化钠水溶液和1.8毫升水，并过滤除去不溶物质。在减压下浓缩滤液，并残余物通过硅胶柱层析法(溶剂;氯仿∶乙醇＝20∶1)提纯而给出1.7克1-乙基-4-(3，4，本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式为　　＊＊＊（Ｉ）　　的一种噻吩衍生物和其一种盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］为一种低级烷基，环Ａ为一种取代的或未取代的苯基，且ｐ为１至３的一个整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：林公明，尾崎泰彦，山田健二，竹永秀幸，井上一三，
申请(专利权)人：田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]