制备托诺氟沙星酸式盐的方法技术

应用无机酸通过亚胺中间体的水解制备了托诺氟沙星酸式盐，其中所述无机酸包括但不限于甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸。托诺氟沙星酸式盐适用作抗生剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Preparation method of supporting norfloxacin salt

Application of inorganic acid was prepared by hydrolysis of salts of torno pefloxacin imine intermediates, wherein the inorganic acid including but not limited to methanesulfonic acid, ethyl sulfonic acid, benzene sulfonic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, citric acid, acetic acid and maleic acid. Tollo pefloxacin for antibiotic agent of acid salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备托诺氟沙星(trovafloxacin)酸式盐的方法。托诺氟沙星酸式盐可应用温和的条件从亚胺中间体的水解而得。喹诺酮羧酸和二氮杂萘酮(naphthyridone)羧酸、其两性离子盐、及其药物上可接受的盐都适用作抗菌剂，并且已按例如下列文献中描述的方法制备了授予Matsumoto等的美国专利No 4,738,968、授予Matsumoto等的美国专利No.4,382,937、授予Hayakawa等的美国专利4,382,892、授予Hutt等的美国专利4,571,396、授予Ishikawa等的美国专利4,416,884、授予Jefson等的美国专利No.4,775,668、授予Brighty的美国专利No.5,164,402和Toyama Chemical Co.Ltd.的英国专利申请No.2,191,776。(1α，5α，6α)-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(也称为托诺氟沙星)是一类具有较优的抗菌性能的二氮杂萘酮羧酸。 托诺氟沙星与托诺氟沙星一样，托诺氟沙星酸式盐也具有抗菌性能。托诺氟沙星酸式盐是托诺氟沙星的水溶性前体药物形式。托诺氟沙星盐酸盐以前已通过下述方法获得将7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯 与[1α，5α，6α]-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷偶联 再用盐酸水溶液水解生成的产物(授予Brighty的美国专利No5,164,402，实施例12A)。最近，托诺氟沙星甲磺酸盐已通过下述方法获得将7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯与[1α，5α，6α]-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷偶联，再用甲磺酸水解生成的产物(授予Handanyan等的美国专利No.5,763,454)。虽然上述方法可靠地提供了有用量的托诺氟沙星酸式盐，但上述方法还产生等摩尔量的异丁烯气体(作为叔丁氧基羰基保护基的水解副产物)。异丁烯是高度易燃的，并认为它对大气臭氧层产生有害作用。因此，一种获得托诺氟沙星酸式盐又不导致生成有害的异丁烯气体的方法应是极为所需和有利的。本申请的专利技术背景部分中任何文献的引述都不能视为承认这些文献是可作为有关本申请的现有技术获得的。本专利技术提供了一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法 其中ZH是无机酸，该方法包括如下步骤，即将式(I)的化合物 其中R是C1～C6烷基；并且式(I)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。本专利技术进一步提供了式(I)的新型化合物。式(I)的化合物适用作合成托诺氟沙星酸式盐的中间体。在本专利技术的一个优选实施方案中，式(I)的化合物是(1α，5α，6α)-7-(6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯 此外，本专利技术还提供了一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法，该方法包括如下步骤(a)在叔胺碱的存在下，将式(V)的化合物 其中R如前述定义，与式(II)的化合物接触 其中式(II)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1～C6烷氧基取代，生成式(I)的化合物；以及(b)将式(I)的化合物与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。本专利技术进一步提供了式(II)的新型化合物，该化合物适用作合成式(I)的化合物和托诺氟沙星酸式盐的中间体。在本专利技术的一个优选实施方案中，式(II)的化合物是(1α，5α，6α)-6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷 更进一步地，本专利技术提供了一种，该方法包括如下步骤(a)在大致无水的条件下，将式(I)的化合物与无机酸ZH接触而生成式(III)的化合物 其中R和ZH如前述定义；以及(b)将式(III)的化合物与包括无机酸ZH和水的组合物接触。本专利技术更进一步提供了式(III)的新型化合物，该化合物适用作合成托诺氟沙星酸式盐的中间体。在本专利技术的一个优选实施方案中，式(III)的化合物是托诺氟沙星乙酯甲磺酸盐 由于式(I)和(II)的化合物都是亚胺，所以它们或者以顺式构型或者以反式构型存在。应懂得，所要求保护的本专利技术包括任一种构型或其混合物。定义本文应用的术语“烷基”包括直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。本文应用的术语“芳基”包括芳烃基，例如苯基或萘基，任选被1～3个独立地选自下组的取代基取代氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1～C6)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1～C6)烷基。本文应用的术语“偶联反应”表示导致式(I)化合物的形成的反应，即在叔胺碱存在下式(II)化合物与式(V)化合物之间的反应。本文应用的术语“水解反应”表示式(I)化合物与包括无机酸和水的组合物之间的反应。本文应用的术语“亚胺形成反应”表示(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与任选取代的醛5的反应(如示意附图说明图1中所示)。本文应用的术语“叔胺碱”表示一种有机化合物，它具有一个形成三个键(其中每个键是sp2键或sp3键，单独地与碳原子连接)的氮原子。本文应用的术语“托诺氟沙星酸式盐”表示托诺氟沙星的无机酸盐。本文应用的术语“大致无水的条件”表示这样的反应条件其中存在的水量不大于反应混合物的约1wt％。式(II)的化合物式(II)的化合物可按示意图1获得。N-苄基马来酰亚胺(1)的硝基环丙烷化生成(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2)。在BF3-THF存在下用NaBH4还原2的亚氨基羰基生成(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3)。通过在碳负载的10％Pd存在下的氢化将3的硝基还原成氨基，伴随其N-苄基的氢解，生成(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(4)。然后使(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与任选取代的醛5在亚胺形成反应中反应生成式(II)的化合物，该化合物在(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的6-氨基上带有一个亚氨基保护基。化合物1～4可应用本文后述的方法获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法获得。化合物3可按Braish等在合成通讯(Synlett)1100(1996)中描述的方法制得。醛5任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代。醛5可商购，或者容易通过本领域技术人员已知的方法合成。合适的醛5包括但不限于苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-乙基苯甲醛、邻甲苯甲醛、间甲苯甲醛、对甲苯甲醛等。优选地，醛5是苯甲醛。示意图1 导致式(II)化合物的形成的反应(亚胺形成反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有式（Ⅳ）结构的托诺氟沙星酸式盐的方法：＊＊＊ （Ⅳ）其中ＺＨ是无机酸，该方法包括如下步骤，即将式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ是Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；并且其中式（Ⅰ）化合物的亚苄基环任选被一个 或多个氟、氯、溴、碘、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基取代，与包括所述无机酸ＺＨ和水的组合物接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-9-3 60/098,9441.一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法其中ZH是无机酸，该方法包括如下步骤，即将式(I)的化合物其中R是C1～C6烷基；并且其中式(I)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。2.权利要求1的方法，其中R是乙基。3.权利要求1的方法，其中所述无机酸选自下组物质甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸。4.权利要求1的方法，其中该方法是在惰性有机溶剂存在下进行的。5.一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法其中ZH是无机酸，该方法包括如下步骤(a)在叔胺碱的存在下，将式(V)的化合物其中R是C1～C6烷基，与式(II)的化合物接触其中式(II)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，生成式(I)的化合物并且(b)将式(I)的化合物与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。6.权利要求5的方法，其中R是乙基。7.权利要求5的方法，其中所述无机酸选自下组物质甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸。8.权利要求5的方法，其中所述叔胺碱选自下组物质三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、甲基二丁胺、三苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-卢剔啶、2，4，6-可力丁和N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺。9.权利要求6的方法，其中该方法的步骤(a)是在惰性有机溶剂存在下进行的。10.权利要求6的方法，其中该...

【专利技术属性】
技术研发人员：T诺里斯，PR罗斯，KM德威里斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]