【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAD51抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2017年7月11日提交的美国临时申请号62/530,972的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。专利
本申请涉及RAD51的抑制剂,及其使用方法,诸如用于治疗各种病症如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。专利技术背景同源重组(HR)在DNA修复中具有多种作用,包括DNA双链断裂(DSB)的修复和从由DNA交联剂形成的复制阻断损伤中恢复。HR通过定位DNA的同源片段并从同源模板复制缺失的遗传信息来修复DSB。许多研究也表明HR在维持基因组稳定性中是至关重要的(Thompson和Schild,“HomologousrecombinationalrepairofDNAensuresmammalianchromosomestability,”Mutat.Res.,477:131-153,2001;Godthelp等人,“MammalianRad51CcontributestoDNAcross-linkresistance,sisterchromatidcohesionandgenomicstability,”NucleicAcidsRes.,30:2172-2182,2002;Tebbs等人,“CorrectionofchromosomalinstabilityandsensitivitytodiversemutagensbyaclonedcDNAoftheXRCC3DNArepairgene,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,9 ...
【技术保护点】
1.由以下结构式表示的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170711 US 62/5309721.由以下结构式表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
噻唑环任选地被-F或-Cl取代;
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR5,条件是X1、X2、X3和X4中不多于两个是N;
R1是-ORa;-NH2、-N((C1-C5)烷基)2;-NRa(C1-C5)烷基;-NRa-(C3-C6)环烷基、-NRa-苯基;-NRa-单环3-7元杂环;-N-单环4-7元含氮杂环(其中杂环的氮原子与硫原子连接)或-N-5-8元含氮桥接双环杂环基(其中桥接双环杂环基的氮原子与硫原子连接);
其中由R1表示的(C1-C5)烷基或由R1表示的基团中的(C1-C5)烷基任选地被-ORa、-OC(C1-C3)亚烷基-OH、-CO(O)CH3、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代;其中由R1表示的-(C3-C6)环烷基或由R1表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被卤素或-ORa取代;其中由R1表示的苯基或由R1表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-OH或-NH2取代;
R2是-H、-(C1-C4)烷基;-NH2、-NO2、-ORa;-(CH2)mC(O)NH2;-(CH2)mNRaC(O)NH2;-(CH2)mC(O)NRa(C1-C4)烷基;-(CH2)mC(O)NRa(C2-C4)烯基;-(CH2)mC(O)NRa-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mC(O)NRa-苯基;-(CH2)mC(O)NRa-单环3-7元杂环;-(CH2)mC(O)NRa-5-10元杂芳环;-(CH2)mNRa(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRa(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRa-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRa-苯基;-(CH2)mNRa-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRa-5-10元杂芳环;-(CH2)mNRaC(O)(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(O)(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRaC(O)-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaC(O)-苯基;-(CH2)mNRaC(O)-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaC(O)-5-10元杂芳环;-(CH2)mNRaC(O)O(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(O)O(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRaC(O)O-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaC(O)O-苯基;-(CH2)mNRaC(O)O-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaC(O)O-5-10元杂芳环;-(CH2)mNRaC(O)NRa(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(O)NRa(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaC(O)NRa-苯基;-(CH2)mNRaC(O)NRa-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaC(O)NRa-5-10元杂芳环;-(CH2)mNRaC(S)(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(S)(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRaC(S)-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaC(S)-苯基;-(CH2)mNRaC(S)-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaC(S)-5-10元杂芳环;-(CH2)mNRaC(S)NRa(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(S)NRa(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRaC(S)NRa-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaC(S)NRa-苯基;-(CH2)mNRaC(S)NRa-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaC(S)NRa-5-10元杂芳环;-(CH2)mNRaS(O)2-(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaS(O)2-(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRaS(O)2-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaS(O)2-苯基;-(CH2)mNRaS(O)2-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaS(O)2-5-10元杂芳环;单环3-10元杂环;5-10元杂芳环;
其中由R2表示的(C1-C4)烷基或由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代;其中由R2表示的-(C3-C6)环烷基或由R2表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被卤素、-ORa或-NRaRa取代;其中由R2表示的苯基或由R2表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代;其中由R2表示的杂环或由R2表示的基团中的杂环任选地被=O、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、苯基或苄基取代;其中由R2表示的杂芳环或由R2表示的基团中的杂芳环任选地被卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代;
R4是-H;-NH2;-NO2;-NRa(C1-C4)烷基;-NRaC(O)(C1-C4)烷基;-NRaC(O)O(C1-C4)烷基;-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基;-NRaC(S)NRa(C1-C4)烷基;-NRaS(O)2(C1-C4)烷基;-NRaS(O)2NRa(C1-C4)烷基;-NRaS(O)2-苯基;-OC(O)NRa(C1-C4)烷基;-NRaC(S)O(C1-C4)烷基;-NRa-单环5或6元含氮杂芳环;-NRaC(S)-N-单环4-7元含氮杂环;-NRaC(S)NRa-单环3-7元杂环;-NRaC(S)NRa-单环5或6元含氮杂芳环;单环5或6元含氮杂环;或任选地被=O或-NRa(C1-C4)烷基取代的-NRa-(C3-C6)环烯基;
其中由R4表示的(C1-C4)烷基或在由R4表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被-ORa、苯基、-C(O)NRaRa或-NRaRa取代;其中由R4表示的杂环或在由R4表示的基团中的杂环任选地被-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基或-ORa取代;
各R5独立地是-H、-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、卤素、-CN、卤代甲基、卤代甲氧基、-OCH2CH2R1、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)2NH2或-SO2NRa(C1-C4)烷基;
各Ra独立地是-H或-CH3;
m是0或1。
2.权利要求1的化合物,其中所述化合物由以下结构式表示:
或其药学上可接受的盐,其中R3是-H、卤素、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)2NH2或-SO2NRa(C1-C4)烷基。
3.权利要求2的化合物,其中所述化合物由以下结构式表示:
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
噻唑环任选地被-F或-Cl取代;
R1是-NH2、-NRa(C1-C5)烷基、-NRa-(C3-C6)环烷基、-N-单环4-7元含氮杂环(其中杂环的氮原子与硫原子连接)或-N-5-8元含氮桥接双环杂环基(其中桥接双环杂环基的氮原子与硫原子连接);
其中由R1表示的(C1-C5)烷基或由R1表示的基团中的(C1-C5)烷基任选地被-ORa、-OC(C1-C3)亚烷基-OH、-CO(O)CH3、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代;其中由R1表示的-(C3-C6)环烷基或由R1表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被-ORa取代;其中由R1表示的苯基或由R1表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-OH或-NH2取代;
R2是-H、-(C1-C4)烷基;-(CH2)mC(O)NH2;-(CH2)mC(O)NRa(C1-C4)烷基;-ORa;-(CH2)mNRaC(O)NRaRa;-(CH2)mNRa(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(O)(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(O)O(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(O)O(C2-C4)烯基;-(CH2)mNRaC(O)NRa(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaC(O)-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基;-(CH2)mNRaC(O)-苯基;-(CH2)mNRaC(O)O-苯基;-(CH2)mNRa-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRa-单环5-6元杂芳环;-(CH2)mNRaC(O)-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaC(O)-单环5-6元杂芳环;-(CH2)mNRaC(O)O-单环3-7元杂环;-(CH2)mNRaC(O)O-单环5-6元杂芳环;单环3-7元杂环;单环5-6元杂芳环;-(CH2)m-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环;-(CH2)m-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳环;-NRaC(S)NRa(C1-C4)烷基;-(CH2)mNRaS(O)2-(C1-C4)烷基;-CH2NRaS(O)2-苯基;
其中由R2表示的(C1-C4)烷基或由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代;其中由R2表示的-(C3-C6)环烷基或由R2表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被卤素、-ORa或-NRaRa取代;其中由R2表示的苯基或由R2表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代;其中由R2表示的单环3-7元杂环或由R2表示的基团中的单环3-7元杂环任选地被=O、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、苯基或苄基取代;其中由R2表示的5-6元杂芳环或由R2表示的基团中的5-6元杂芳环任选地被卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代;
R3,当存在时,是-H、卤素或-SO2NRa(C1-C4)烷基;
R4是-H;-NH2;-NRa(C1-C4)烷基;-NRaC(O)(C1-C4)烷基;-NRaC(O)O(C1-C4)烷基;-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基;-NRaC(S)NRa(C1-C4)烷基;-NRaS(O)2(C1-C4)烷基;-NRaS(O)2NRa(C1-C4)烷基;-NRaS(O)2-苯基;-OC(O)NRa(C1-C4)烷基;或任选被甲基取代的单环5或6元含氮杂环;其中由R4表示的(C1-C4)烷基或在由R4表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被-ORa或苯基取代;
各Ra独立地是-H或-CH3;和
m是0或1。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1是-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)OCH3、-NHCH(CH(CH3)2)C(O)OCH3、-NHCH2-苯基、-NHCH2-吡啶基、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-NHCH(CH3)CH2OH、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-NHCH(CH2OH)C(O)OCH3、-NHCH(CH2OH)2、-NH-环己基(其中环己基任选地被-OH取代);N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基或7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基;
R2是-H、-CH2OH、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHC(O)CH2CH3、-CH2NHC(O)CH2CH2OH、-CH2NHC(O)CH2CH2OCH3,-CH2NHC(O)OCH2CH3、-CH2NHC(O)CH(CH3)2、-CH2NHC(O)OCH(CH3)2、-CH2NHC(O)C(CH3)3、-CH2NHC(O)-苯基、-CH2NHC(O)-哌啶基、-CH2NHC(O)-吡啶基、-CH2NHC(O)-嘧啶基、-CH2NHC(O)CH2-苯基、-CH2NHC(O)CH2-吡啶基、-CH2NHC(O)OCH2-苯基、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2NHS(O)2-苯基、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2-苯基、-OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)CF3、-NHCH2CH(OH)CH3、被甲基取代的-NH-氧杂环丁烷基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-N(CH3)C(O)CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)-环丙基、-NHC(O)-吡咯烷基、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-CH2-CH2-苯基、-NHC(O)NH-CH2CH2NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NH-CH2CH2NHCH3、-NHC(O)NH-氮杂环丁烷基、-NHC(O)NH-环己基(其中环己基任选地被-NH2或-N(CH3)2取代)、-NHC(O)NHCH2-氮杂环庚烷基、-NHC(O)NHCH2-氮杂环丁烷基、-NHC(O)NH-CH2-苯基(其中苯基任选地被-OH或N3取代)、-NHC(O)NH-CH(CH3)-苯基、-NHC(O)N(CH3)-CH2-苯基、-N(CH3)C(O)NH-CH2-苯基、-N(CH3)C(O)N(CH3)-CH2-苯基、-NHC(O-NH-CH2-咪唑基、-NHC(O)NH-CH2-吡唑基、-NHC(O)NH-CH2-吡啶基、-NHC(O)NH-CH2-嘧啶基、-NHC(O)NH-CH2-吡咯烷基(其中吡咯烷基任选地被-CH3取代)、-NHC(O)N(CH3)-CH2-吡咯烷基、-NHC(O)NH-CH2-噻唑基、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)2、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH2CH2NH2、-NHC(O)OCH2C(CH3)=CH2、-NHC(O)OCH=CH(CH3)、-NHC(O)OCH2CH2OH、-NHC(O)OCH2CH2OCH3、-NHC(O)O-CH2-环己基、-NHC(O)O-CH2-咪唑基、-NHC(O)O-CH2-苯基、NHC(O)O-CH(CH3)-苯基、-NHC(O)O-CH2-CH2-苯基、-NHC(O)O-CH2-吡啶基、-NHC(O)O-CH2-吡咯烷基、-NHC(O)O-CH2-CH2-噻唑基、-NHC(S)NHCH(CH3)2、-NHC(S)NHCH2-苯基、-NH-噻唑基、-NH-咪唑基(被甲基取代)、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2-苯基、-NHS(O)2-CH2-苯基、-N(CH3)S(O)2CH3、咪唑基、吡唑基、三唑基、任选地被苄基取代的任选地被甲基、苯基或苄基取代的任选地被苄基取代的
R3是-H、-F或-SO2NHC(CH3)3;
R4是-...
【专利技术属性】
技术研发人员:AC卡斯特罗,CC麦科马斯,J瓦卡,
申请(专利权)人:赛泰尔治疗公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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