The invention relates to a preparation method of 2 n-propyl 4 methyl 6 carboxybenzimidazole, an intermediate of telmisartan. The preparation method of 2 n-propyl 4 methyl 6 carboxybenzimidazole comprises the following steps: first, ethanol hydrochloride reacts with nitrile butadiene and anhydrous hydrogen chloride in the temperature range of 0 35 C; and the first step is obtained in the pH range of 5.0 11.0, reacts with 3 methyl 4 aminobenzoic acid, ice vinegar, and controls the temperature of 10 40 C to obtain type II intermediate; and then reacts with sodium hypochlorit 2 n-propyl 4 methyl 6 carboxybenzimidazole was obtained. The invention provides an intermediate preparation process suitable for industrial production, and improves the product quality.
【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦中间体的制备方法
本专利技术涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法,属于制药
技术介绍
替米沙坦是一种新型的降血压药物,是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应,替米沙坦选择性与AT1受体结合,该结合作用持久。替米沙坦,由德国勃林格殷格翰制药公司(BoehringerIngelheim)首先研制出来,并于1999年3月首先在美国上市,随后又在德国、英国等全球许多国家上市。2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(式I,又称单咪唑)是制备替米沙坦原料药的重要中间体,现有制备工艺如下:陶福芳等在《替米沙坦合成工艺的的优化研究》中公开了以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料,与正丁酰氯在氯苯下进行酰基化生成3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯,然后与发烟硝酸/硫酸进行混酸硝化,经加氢还原,在醋酸介质中加热环合、氢氧化钠水解得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。见下述反应式:以上反应路线,对工艺条件的要求苛刻,以上方法所制备的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑,产品质量批间差异大,其中含有较大量的下式杂质化合物难以去除,最终影响原料药替米沙坦的质量。因此,该工艺不适合用作原料药替米沙坦原料的制备工艺。WO2010149360以廉价的邻甲基苯胺为起始原料,通过正丁酰氯酰基化、HBr/H2O2体系溴化、钯催化引入氰基、NaNO3/H2SO4混酸硝化、铁粉/冰醋酸体系还原关环 ...
【技术保护点】
1.一种替米沙坦中间体2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1:
【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1:,式VI所述丁腈,在盐酸乙醇中,在无水氯化氢气体的作用下,生成式V所述中间体与式IV所述中间体的混合物;反应温度为0-35℃;步骤2:,首先在0-20℃,在碳酸钠存在下,向反应釜中滴加步骤1所得反应液和氢氧化钠溶液,维持体系溶液pH范围在5.0-11.0,然后在乙酸环境中,10-40℃条件下,与式III所述3-甲基-4-氨基苯甲酸作用,生成式II所述中间体;步骤3.,式II所述中间体在碱性条件下,在10-30℃,在次氯酸钠作用下,形成式I化合物,即2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。2.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,第一步盐酸乙醇与丁腈的投料质量比为0.3-0.8:1,在10-25℃范围通入无水氯化氢气体,无水氯化氢气体与丁腈的投料质量比为0.47-0.65:1。3.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,第一步盐酸乙醇与丁腈的投料质量比为0.6-0.8:1,在15-20℃范围通入无水氯化氢气体,无水氯化氢气体与丁腈的投料质量比为0.47-0.65:1。4.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,第二步向反应釜中滴加步骤1所得反应液的同时滴加氢氧化钠溶液,维持体系溶液pH范围在5.5-7.8。5.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,第二步碳酸钠的加入量与步骤1丁腈的质量比是碳酸钠:丁腈在1:3.7-4.0范围,3-甲基-4-氨基苯甲酸、冰醋酸的加入量与步骤1丁腈的质量比是3-甲基-4-氨基苯甲酸:冰醋酸:丁腈在0.792-0.928:0.304-0.349:1范围。6.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员:苗华明,李靖,金鑫,徐永超,张龙,
申请(专利权)人:威海迪素制药有限公司,迪沙药业集团有限公司,
类型:发明
国别省市:山东,37
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