新的工艺和中间体制造技术

本发明专利技术关于用于制备脑啡肽酶(NEP)抑制剂沙库巴曲的新颖化学合成、中间体和催化剂。其进一步关于新颖中间体化合物及其用于该新颖化学合成路径的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的工艺和中间体
本专利技术是关于可用于制备脑啡肽酶(NEP)抑制剂及其前药的新颖化学合成路径和中间体，特别是用于制备NEP抑制剂前药沙库巴曲(sacubitril)。专利技术背景NEP抑制剂前药沙库巴曲(N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸，也称为AHU377)由下式(A)表示沙库巴曲与缬沙坦(一种已知血管紧张素受体阻断剂(ARB))会共同形成称为LCZ696的钠盐水合物复合物，该复合物包含摩尔比分别为1:1:3:2.5的阴离子形式的沙库巴曲和缬沙坦、钠阳离子和水分子(在固态晶体的不对称单元晶胞中的比例为6:6:18:15)，且其示意性地以式(B)表示该复合物也由以下化学名称指代：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，或六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-1-负离子-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)十八钠-水(1/15)(IUPAC命名法)。LCZ696作为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，并因此可具体地用于治疗高血压或慢性心力衰竭。其用途已经被临床试验(例如在里程碑性的PARADIGM-HF试验中)证实。之前已阐述了用于制备NEP抑制剂及其前药特别是沙库巴曲及其前体的化学合成路径，例如在Ksander等人J.Med.Chem.1995,38,第1689页至第1700页中；在美国专利第5,217,996号中，在国际专利申请WO2008/031567、WO2008/083967、WO2009/090251、WO2010/081410、WO2011/035569、WO2011/088797、WO2012/025501、WO2012/025502、WO2014/032627和WO2016/135751中，和在最近公开的CN专利申请(例如CN104557600A、CN105152980A、CN105330569A、CN105601524A、CN105753741A、CN105884656A和CN105924355A等)中。然而，本领域内仍需要设计用于合成沙库巴曲的化学工艺，适于在经济和环境有利的条件下工业规模生产并以高化学纯度和高立体化学选择性提供原料药。
技术实现思路
本专利技术是关于用于制造式(XV)、尤其是下文所表示的(XV-a)的化合物的新颖中间体和工艺步骤和工艺及其进一步在制造沙库巴曲中的用途。在第一方面中，本专利技术提供以下新颖化合物：式(XV)化合物或其盐其中R5选自氢和基团-CO-OR*，且Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。在其中一个实施方式中，式(XV)化合物是由具有以下立体化学的式(XV-a)表示，其中R5选自氢和基团-CO-OR*，且Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。在其中一个实施方式中，式(XV)化合物是式(I)化合物或其盐；其中Ra选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。在其中一个实施方式中，式(I)化合物是由具有以下立体化学的式(I-a)表示，其中Ra选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。在其中一个实施方式中，式(XV)化合物是式(II)化合物或其盐；其中Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。在其中一个实施方式中，式(II)化合物是由具有以下立体化学的式(II-a)表示，其中Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。式(XVI)化合物或其盐其中R6是-O-Ra，且R7选自·-S(＝O)-Rb·-OH·A，其中A是-O-C(＝O)-Rc或-O-Rd其中Ra选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，且Rb、Rc和Rd独立地选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中该杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环的不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，且其中每一芳基或杂环基可任选取代有一个、二个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，或R6和R7共同表示-O-或成键。在其中一个实施方式中，式(XVI)化合物是由具有以下立体化学的式(XVI-a)表示，其中R6是-O-Ra，且R7选自·-S(＝O)-Rb·-OH，和·A，其中A是-O-C(＝O)-Rc或-O-Rd其中Ra选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，且Rb、Rc和Rd独立地选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中该杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环的不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，且其中每一芳基或杂环基可任选取代有一个、二个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，或R6和R7共同表示-O-或成键。在其实施方式A中，式(XVI)化合物是式(X)化合物或其盐其中Ra选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，且Rb选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中该杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环的不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，且其中每一芳基或杂环基可任选取代有一个、二个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基。在其中一个实施方式中，式(X)化合物是由具有以下立体化学的式(X-a)表示，其中Ra选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，且Rb选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中该杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(XV)化合物或其盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.10 EP 15199378.9;2016.11.14 EP 16198655.91.一种式(XV)化合物或其盐优选式(XV-a)化合物其中R5是选自氢和基团-CO-OR*，且Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。2.如权利要求1的式(XV)化合物，其中a)所述化合物是式(I)化合物或其盐优选式(I-a)化合物或其盐其中Ra选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，或b)所述化合物是式(II)化合物或其盐优选式(II-a)化合物或其盐其中Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。3.一种式(XVI)化合物或其盐优选式(XVI-a)化合物其中R6是-O-Ra，且R7是选自·-S(＝O)-Rb·-OH·A，其中A是-O-C(＝O)-Rc或-O-Rd其中Ra是选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，且Rb、Rc和Rd独立地选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环的不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，且其中每一芳基或杂环基可任选取代有一个、二个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，或R6和R7共同表示-O-或成键。4.如权利要求3的式(XVI)化合物，其中a)所述化合物是式(X)化合物或其盐优选式(X-a)化合物其中Ra是选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，Rb是选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环的不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，且其中每一芳基或杂环基可任选取代有一个、二个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，b)所述化合物是式(XVII)化合物或其盐优选式(XVII-a)化合物其中Ra是选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，c)所述化合物是式(XVII*)化合物优选式(XVII*-a)化合物其中Ra是选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，Rc是选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环的不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，且其中每一芳基或杂环基可任选取代有一个、二个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，d)所述化合物是式(XVII**)化合物优选式(XVII**-a)化合物其中Ra是选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，Rd是选自C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、杂环基或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环基是具有5至14个环原子且具有一或多个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环的不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，且其中每一芳基或杂环基可任选取代有一个、二个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，e)所述化合物是式(XVIII)化合物优选式(XVIII-a)化合物或f)所述化合物是式(XIX)化合物优选式(XIX-a)化合物5.一种制造式(I)化合物或其盐、优选式(I-a)化合物或其盐的工艺，其中Ra是选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，其包含使式(II)化合物或其盐优选式(II-a)化合物或其盐，其中Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，若需要，在脱保护反应条件、随后是脱羧反应条件下进行反应，并任选引入选自羧基保护基团和C1-C6-烷基的部分Ra，以得到式(I)化合物。6.如权利要求5的工艺，其中所述式(II)化合物或其盐优选式(II-a)化合物或其盐其中Ra和R*彼此独立地选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，是通过包含以下的工艺来制备：使式(III)化合物其中R*是选自羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，与式(IV)、优选式(IV-a)的丙酸酯衍生物进行反应，其中X是离去基团且Ra是选自羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，且若需要，则利用选自氢和C1-C6-烷基的基团替代所述羧基保护基团R*和Ra，以得到所述式(II)化合物。7.如权利要求6的工艺，其中所述式(III)化合物，其中R*是选自羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，是通过包含以下的工艺来制备：使式(V)化合物或其反应性衍生物，与式(VI)的丙二酸半酯的盐进行反应，其中R*是选自羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基。8.一种制造式(I)化合物或其盐、优选式(I-a)化合物或其盐的工艺，其中Ra是选自氢、羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，其包含使所述式(V)化合物或其盐的经活化二阴离子衍生物与式(XIV)化合物或其盐优选式(XIV-a)化合物其中Rf是选自-O-R*，其中R*是选自羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选甲基，-N(CH3)-O(CH3)，-吗啉基，和-咪唑啉基，在碱存在下进行反应，并随后进行脱羧反应，以获得式(I)化合物或其盐，其中Ra是氢，任选随后使所获得的式(I)化合物或其盐(其中Ra是氢)，与引入羧基保护基团的试剂反应，以得到式(I)化合物(其中Ra是羧基保护基团)，和/或任选随后使式(I)化合物或其盐(其中Ra是氢)，与偶联剂在C1-C6-烷醇、尤其是乙醇存在下反应，以得到式(I)化合物，其中Ra是C1-C6-烷基，优选乙基。9.如权利要求7或8的工艺，其中式(V)化合物是通过包含水解式(VII)氰化物的工艺来制备10.一种制造式(VIII)化合物或其盐、优选式(VIII-a)化合物或其盐、更优选是式(VIII-aa)或其盐的工艺，其中Ra是选自氢和C1-C6-烷基，优选乙基，且Re是选自氢和氮保护基团，其是通过包含以下的工艺实现：(i)使式(I)化合物或其盐；优选式(I-a)化合物或其盐其中Ra是氢，与氨、伯胺或仲胺或其盐进行反应，以得到式(VIII)化合物、优选式(VIII-a)化合物、更优选式(VIII-aa)化合物或其盐，其中Ra和Re是氢，或(ii)通过使式(I)化合物或其盐优选式(I-a)化合物或其盐其中Ra是选自氢和C1-C6-烷基，优选氢，与(S)-选择性ω-氨基转移酶在氨供体和辅酶存在下接触，将其转化为式(VIII)化合物、优选式(VIII-a)化合物、更优选式(VIII-aa)化合物或其盐，其中Ra是选自氢和C1-C6-烷基，优选氢，且Re是氢，其中式(I)化合物至式(VIII)化合物、优选式(I-a)化合物至式(VIII-a)、更优选式(VIII-aa)化合物的转化率大于50％，或(iii)a)使式(I)化合物或其盐优选式(I-a)化合物或其盐其中Ra是选自羧基保护基团和C1-C6-烷基，优选乙基，与式(IX)、...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·K·克莱因贝克瑞尼克，B·马丁，G·佩恩，F·文图罗尼，T·施拉玛，T·鲁赫，T·阿尔门丁戈，B·韦特费尔特，P·菲里珀尼，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH