N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸的制备方法。该制备方法包括：在第一催化剂的作用下，将化合物1和化合物2发生加成反应，得到加成产物，第一催化剂选自第一硫脲类化合物和/或脲类化合物；及使加成产物发生氢化反应，得到N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸。在反应体系中加入了第一催化剂(第一硫脲类化合物和/或脲类化合物)可以有利于提高加成反应的选择性，提高加成反应过程中所需的产物的分离效率，进而提高最终产物N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸的收率。该方法具有合成路线短、后处理简单，能够应用于工业化生产等优点。

Preparation of N-[1- (S) - ethoxy carbonyl -3- phenylpropyl]-L- alanine

The invention provides a preparation method of N ([1) S (S) - ethoxy carbonyl - 3 - phenylpropyl] L alanine. The preparation method includes: under the action of the first catalyst, the addition reaction of compound 1 and compound 2 is added, and the addition product is obtained. The first catalyst is selected from the first thiourea compound and / or urea compound, and the hydrogenation reaction of the addition product is made, and the N [1 (S) carbonyl carbonyl carbonyl phenyl propyl phenyl propyl L] is obtained. Alanine. The addition of the first catalyst (the first thiourea compound and / or urea compound) in the reaction system can improve the selectivity of the addition reaction, improve the separation efficiency of the products needed in the addition reaction, and then improve the yield of the final product N [1 (S) ethoxy carbonyl phenyl propyl phenyl propyl] L phenylpropyl alanine . The method has the advantages of short synthetic route, simple post-processing, and can be applied to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法。
技术介绍
N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸(ECPPA)是合成许多普利类药物极其重要的关键中间体，如依那普利、雷米普利、培哚普利、群多普利、莫昔普利、喹诺普利、地拉普利、螺普利等，具体关系如下：虽然有很多方法报道了ECPPA的合成方法，但是大多反应的选择性不好并且用于放大生产的路线却不多，如：路线1：路线2：路线3：路线4：另一篇现有报道如下合成方法：其中，氢化反应的溶剂为浓硫酸和乙酸，两步总收率为70wt％，其中氢化反应的收率为91wt％。在第二步的氢化反应中，使用适量浓硫酸在乙酸中钯碳催化加氢反应脱去苄基以及把酮还原为亚甲基的方法中，后处理中去除乙酸需要在稍高温度下减压进行，因而该后处理步骤对于设备要求高。随后有人对上述路线中的氢化方法进行了改进，不再使用难以后处理的乙酸作为溶剂，而是使用对甲苯磺酸在乙醇中进行钯碳催化加氢反应脱去苄基把酮还原为亚甲基。反应完毕，虽然简化了后处理步骤，但是反应过程中在有金属钯存在下，很容易发生酯的交换，苄酯交换为乙酯，从而引入杂质后，导致氢化收率只有74～76wt％。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1示出了本专利技术实施例1中合成产物的1H-NMR谱图。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法，以解决现有制备方法存在的反应选择性差和收率低的问题。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法，N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸具有式(Ⅰ)所示结构：制备方法包括：加成反应：在第一催化剂的作用下，将化合物1和化合物2发生加成反应，得到加成产物，第一催化剂选自第一硫脲类化合物和/或脲类化合物；及氢化反应：使加成产物发生氢化反应，得到N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸；其中，化合物1具有式(Ⅱ)所示结构：化合物2具有式(Ⅲ)所示结构：进一步地，氢化反应在酸、第一溶剂和重金属催化剂的作用下进行；优选地，重金属催化剂选自钯催化剂。进一步地，酸选自氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、三氟甲磺酸、三氟乙酸、乙酸和对甲苯磺酸组成的组中的一种或多种。进一步地，第一溶剂选自异戊醇、叔戊醇、异丙醇和叔丁醇组成的组中的一种或多种。进一步地，氢化反应的反应体系中还含有催化活性抑制剂，催化活性抑制剂选自第二硫脲类化合物；优选地，催化活性抑制剂的用量为重金属催化剂的摩尔数的为0.1～5％。进一步地，第一催化剂的用量为化合物2的摩尔数的0.1～5％。进一步地，第一硫脲类化合物和第二硫脲类化合物分别独立地选自N,N'-二甲基硫脲、N-甲基硫脲、N-苯基硫脲、N,N'-二苯基硫脲、硫脲、N-'1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]硫脲和N,N'-双[3,5-双(三氟甲基)苯基]硫脲组成的组中的一种或多种。进一步地，脲类化合物选自N,N'-二苯基脲、N-苯基脲、N-甲脲、N,N'-二甲基脲和尿素组成的组中的一种或多种。进一步地，加成反应在醇和碱性试剂的作用下进行。进一步地，氢化反应的步骤中得到了粗产物，制备方法还包括将粗产物进行后处理以得到N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的步骤，后处理步骤包括：将粗产物依次进行过滤、可选的活性炭脱色、可选的浓缩步骤，得到中间产物；及使中间产物与第二溶剂进行混合，以对中间产物进行提纯，得到N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸；优选地，第二溶剂选自乙醚、甲叔醚、二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃组成的组中的一种或多种。应用本专利技术的技术方案，在反应体系中加入了第一催化剂(第一硫脲类化合物和/或脲类化合物)。第一催化剂能够和化合物2中的氨基形成氢键，同时化合物2具有较大的体积，这两方面的作用能够大大增加亚胺的Re面的位阻，这有利于提高化合物2从亚胺的Si面来进攻的几率，从而有利于提高加成反应的选择性，提高加成反应过程中所需的产物的分离效率，进而提高最终产物N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的收率。同时上述制备方法还具有合成路线短、后处理操作简单，能够应用于工业化生产等优点。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。正如
技术介绍
所描述的，现有的制备方法存在的N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的选择性差后和收率低的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法，N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸具有式(Ⅰ)所示结构：该制备方法包括：加成反应：在第一催化剂的作用下，将化合物1和化合物2发生加成反应，得到加成产物，第一催化剂选自第一硫脲类化合物和/或脲类化合物；及氢化反应：使加成产物发生氢化反应，得到N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸；其中化合物1具有式(Ⅱ)所示结构：其中R1为芳基，R2为烷基；化合物2具有式(Ⅲ)所示结构：上述反应，可能的机理为：化合物1与化合物2通过加成反应能够生成一个亚胺中间体，由于化合物2中的CO2Bn基团能够很好的阻挡整个亚胺的Re面，从而使得化合物2的胺基大都从亚胺的Si面来进攻烯胺，在得到烯胺中间体后，进一步解离主要得到目标分子ECPPA的前体化合物。通过加入一些第一催化剂，通过协同效应增加Re面的位阻效应提高反应的选择性使得化合物2从Si面进攻的几率大大增加，从而提高在反应过程中的选择性，进而提高反应的分离收率，机理如下：本申请提供的制备方法中，在反应体系中加入了第一催化剂(第一硫脲类化合物和/或脲类化合物)。第一催化剂能够和化合物2中的氨基形成氢键，同时化合物2具有较大的体积，这两方面的作用能够大大增加亚胺的Re面的位阻，这有利于提高化合物2从亚胺的Si面来进攻的几率，从而有利于提高加成反应的选择性，提高加成反应过程中所需的产物的分离效率，进而提高最终产物N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的收率。同时上述制备方法还具有合成路线短、后处理操作简单，能够应用于工业化生产等优点。上述氢化反应的反应条件可以参考现有技术常规的氢化反应实施，本申请针对上述底物，上述氢化反应在酸、第一溶剂和重金属催化剂的作用下进行。优选地，氢化反应中使用的酸包括但不限于盐酸与1,4-二氧六环的混合液、盐酸与乙酸乙酯的混合液、三氟甲磺酸、三氟乙酸、乙酸和对甲苯磺酸组成的组中的一种或多种。氢化反应中使用的溶剂可以选用本领域常用的不参与反应的有机溶剂。优选地，氢化反应中使用的第一溶剂包括但不限于异戊醇、叔戊醇、异丙醇和叔丁醇组成的组中的一种或多种。优选地，氢化反应中使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸的制备方法，其特征在于，所述N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸具有式(Ⅰ)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法，其特征在于，所述N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸具有式(Ⅰ)所示结构：所述制备方法包括：加成反应：在第一催化剂的作用下，将化合物1和化合物2发生加成反应，得到加成产物，所述第一催化剂选自第一硫脲类化合物和/或脲类化合物；及氢化反应：使所述加成产物发生氢化反应，得到所述N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸；其中，所述化合物1具有式(Ⅱ)所示结构：所述化合物2具有式(Ⅲ)所示结构：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应在酸、第一溶剂和重金属催化剂的作用下进行；优选地，所述重金属催化剂选自钯催化剂。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、三氟甲磺酸、三氟乙酸、乙酸和对甲苯磺酸组成的组中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自异戊醇、叔戊醇、异丙醇和叔丁醇组成的组中的一种或多种。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应的反应体系中还含有催化活性抑制剂，所述催化活性抑制剂选自第二硫脲类化合物；优选地，所述催化活性抑制剂的用量为所述重金属催化剂的摩尔数的为0.1～5％。6.根据权利要求1至5中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢江平，李九远，李常峰，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12