麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种负载辛伐他汀的麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束及其制备方法。本发明专利技术采用成酯缩合剂N,N’‑羰基二咪唑（CDI），将疏水的脂肪酸接枝到亲水的麦芽糊精聚合物链上，制备的双亲性分子可在水中自组装形成胶束，将疏水药物辛伐他汀包载于胶束内部，从而有效提高辛伐他汀水溶性。选用麦芽糊精作为接枝共聚物的亲水主链，其来源于淀粉的水解或酶解，具有良好的生物相容性、生物可降解性以及良好的水溶性；脂肪酸作为接枝共聚物的疏水侧链，可方便地调节其长度和接枝度，从而控制胶束尺寸及分布。该胶束的原料来源广泛且制备工艺简单，可对辛伐他汀及其它疏水药物进行有效负载与控释，具有广阔的应用前景。

Maltodextrin grafted fatty acid polymer micelle and preparation method thereof

The invention relates to a maltodextrin grafted fatty acid polymer micelle loaded with simvastatin and a preparation method thereof. The invention adopts ester condensation agent N, N 'two carbonyl imidazole (CDI), the maltodextrin hydrophobic polymer chain fatty acid grafted onto hydrophilic and amphiphilic molecules can be prepared by using the assembled micelles in water, the hydrophobic drug simvastatin loaded in the micelle interior, so as to improve the water solubility of simvastatin of. Use of maltodextrin as hydrophilic backbone graft copolymer, the source of starch hydrolysis or enzyme in solution, has good biocompatibility, biodegradability and good water solubility; fatty acid graft copolymer as a hydrophobic side chain, can conveniently adjust the length and the grafting degree, so as to control the size and distribution of micelles. The micelle has wide source of raw material and simple preparation process, and can effectively load and control simvastatin and other hydrophobic drugs, and has wide application prospect.

【技术实现步骤摘要】
麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束及其制备方法
本专利技术涉及一种负载辛伐他汀的麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束及其制备方法，属于生物药物控释材料

技术介绍
辛伐他汀是一种常见的降血脂以及治疗心血管疾病药物，同时它可以诱导骨生长因子骨形态发生蛋白-2（BMP-2）基因的表达，从而能有效的促进骨再生以及治疗骨质疏松。但是，由于辛伐他汀的疏水特性影响了其使用效果，需要较大剂量给药，这会增加其出现毒副作用的风险（AliMoshiri,AliMohammadSharifiandAhmadOryan.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2016)43,659–684）。两亲聚合物由亲水和疏水链段两部分组成，其在水中自组装时可将疏水物质包载于内部，在疏水药物的负载和控释方面有广阔的应用前景。两亲聚合物常见为嵌段型和接枝型，嵌段型多为人工合成聚合物，接枝型多见于天然聚合物的改性（YulinLi,DinaMaciel,JoaoRodrigues,XiangyangShi,andHelenaTomas.ChemicalReviews.2015,115,8564-8608）。淀粉是自然界中最重要的天然多糖，具有廉价、可再生、无毒、生物可降解、生物相容性等特点，是很好的绿色化学原料。若在淀粉及衍生物骨架上修饰疏水性分子，则自组装后形成的两亲性接枝聚合物胶束多以淀粉衍生物链为壳、疏水分子成核的结构，该类核-壳结构胶束作为药物纳米载体具有显著的优势和潜在的应用前景。Zhang等通过在聚乙二醇修饰的淀粉骨架上接枝了疏水性分子辛硫醇，不仅引入了二硫键，还使交联后的胶束比未交联的具有高的药物负载率、较好的稳定性和加速细胞内的药物缓释行为（Zhang，etal.SoftMatter，2013，9(7):2224～2233）。将疏水性分子正丁基缩水甘油醚接枝到淀粉骨架上，制备了具有良好温敏性的两亲性聚合物胶束，该胶束可用作药物载体（Ju，etal．CarbohydratePolymers，2012，87(2):1404～1409）。由于淀粉链上的羟基之间易形成氢键，使其在水中的溶解能力差，为了提高淀粉的溶解性，常在淀粉分子链上引入亲水侧链，这增加了制备过程的复杂性。麦芽糊精是淀粉通过酶解或水解得到的小分子量聚多糖，具有很高的水溶性，可以直接作为双亲性聚合物的亲水部分而无需再进行亲水改性，将疏水脂肪酸直接接枝到麦芽糊精上可很容易制备双亲聚合物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种用于负载辛伐他汀的麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束。本专利技术的目的之二在于提供该负载辛伐他汀的聚合物胶束的制备方法。本专利技术方法是利用N,N’-羰基二咪唑（CDI）活化脂肪酸的羧基，得到酯基咪唑活性中间体，然后与麦芽糊精（Maltodextrin，MDex）结构单元上羟基反应形成酯键，从而将脂肪酸接枝到麦芽糊精分子链上；麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物具有疏水的脂肪族侧链和亲水的聚多糖主链，能够在水中自组装成胶束；将疏水性药物辛伐他汀与上述接枝聚合物在同一有机溶剂中充分溶解后，通过透析法或薄膜水化法使接枝聚合物自组装形成胶束，将疏水的辛伐他汀包载于胶束疏水核内,以棕榈酸为例制备接枝聚合物及其包载辛伐他汀的具体的过程如下：根据上述反应机理，本专利技术采用如下技术方案：一种麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束，其特征在于该聚合物胶束是以麦芽糊精聚合物为主链，通过成酯缩合剂N,N’-羰基二咪唑将脂肪酸接枝在主链上，在水中自组装形成胶束，接枝率为：4%～15%。该胶束以脂肪族侧链构成疏水内核，麦芽糊精主链构成亲水外壳。上述的所述脂肪酸为碳原子数12-20的长链饱和脂肪酸。上述的麦芽糊精聚合物的分子量为：Mw：8000~20000Da。一种制备上述的麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a．无水、惰性气氛下，用无水二甲亚砜溶解预干燥的脂肪酸，配制成浓度为0.1～1g/mL的溶液，将CDI加入到该溶液中，其中脂肪酸与CDI的摩尔比为：1:1～1:1.5；CDI加入后会有大量气泡产生，待气泡不再产生后继续搅拌反应0.5～3小时；b．将麦芽糊精于50～80℃溶于无水二甲亚砜，惰性气氛条件下倒入步骤a所得溶液中，于60～90℃搅拌反应4～10小时；反应结束后将反应液倒入无水乙醇中得到白色沉淀，反应液与无水乙醇体积比为：1:8～1:15；将沉淀物离心并用无水乙醇超声洗涤，真空干燥得白色固体；用二甲亚砜溶解白色固体，置于3500-7000Da透析袋中，在去离子水中透析48-72小时，最后冷冻干燥得到麦芽糊精接枝脂肪酸双亲性聚合物；所述的麦芽糊精结构单元与脂肪酸的摩尔比为：1:0.05～1:0.2。药物的负载方法可用透析法或薄膜水化法。对于透析法，将辛伐他汀与麦芽糊精接枝聚合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）中（辛伐他汀与麦芽糊精接枝物质量比为1:10-5:10），30-50℃条件下搅拌0.5-3h，然后将此溶液移入透析袋（3500-7000Da），在去离子水中透析48-72h，冻干得到相应的载药胶束干粉；对于薄膜水化法，将辛伐他汀与麦芽糊精接枝聚合物溶解于DMF或DMSO中（辛伐他汀与麦芽糊精接枝物质量比为1:10-5:10），30-50℃条件下搅拌0.5-3h，然后通过减压旋转蒸发以除去有机溶剂，旋蒸条件：温度为50-60℃，转速为60-80rpm。溶剂去除后在烧瓶内壁形成辛伐他汀/麦芽糊精接枝物薄膜，加入适量去离子水（使麦芽糊精接枝物浓度为3-20mg/mL），在20-50℃条件下搅拌水化1-5h。水化完成后离心除去未包载的药物，离心条件：转速为7000-15000rpm，时间为3-10min。最后冻干载药胶束溶液得到相应的载药胶束干粉。药物负载率为5-15wt%。将载药胶束干粉溶于去离子水可得到载药胶束的尺寸为15-200nm。本专利技术用成酯缩合剂N,N’-羰基二咪唑（CDI）将疏水的脂肪酸接枝到亲水的麦芽糊精聚合物链上以形成两亲性接枝聚合物，该缩合剂在酯化反应结束后只产生二氧化碳和咪唑小分子，副产物很容易通过透析方法去除。通过上述两亲性聚合物在水中自组装形成胶束,可实现对疏水药物辛伐他汀的有效负载，从而有效提高辛伐他汀水溶性。选用麦芽糊精作为接枝共聚物的亲水主链，其来源于淀粉的水解或酶解，具有良好的生物相容性、生物可降解性以及良好的水溶性；脂肪酸作为接枝共聚物的疏水侧链，可方便地调节其长度和接枝度，从而控制胶束尺寸及分布。该胶束的原料来源广泛且制备工艺简单，可对辛伐他汀或其它疏水药物进行负载和控释，具有较广阔的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行详细描述。实施例一1.N,N’-羰基二咪唑（CDI）活化脂肪酸形成酯基咪唑中间体：在干燥的50mL圆底烧瓶中加入0.25g棕榈酸，氮气保护、50-60℃油浴条件下加入8mL无水DMSO，搅拌使棕榈酸溶解，加入0.17gCDI，此时会产生较多气泡，待气泡不再产生后再继续反应1.5-2h，即得到活化产物溶液。2.酯基咪唑中间体与麦芽糊精的反应：在干燥的50mL圆底烧瓶中加入2g预干燥的麦芽糊精，同时加入10mL无水DMSO，50-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束，其特征在于该聚合物胶束是以麦芽糊精聚合物为主链，通过成酯缩合剂N,N’‑羰基二咪唑将脂肪酸接枝在主链上，在水中自组装形成胶束，接枝率为：4%～15%，该胶束以脂肪族侧链构成疏水内核，麦芽糊精主链构成亲水外壳。

【技术特征摘要】
1.一种麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束，其特征在于该聚合物胶束是以麦芽糊精聚合物为主链，通过成酯缩合剂N,N’-羰基二咪唑将脂肪酸接枝在主链上，在水中自组装形成胶束，接枝率为：4%～15%，该胶束以脂肪族侧链构成疏水内核，麦芽糊精主链构成亲水外壳。2.根据权利要求1所述的麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束，其特征在于所述的所述脂肪酸为碳原子数12～20的长链饱和脂肪酸。3.根据权利要求1所述的麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束，其特征在于所述的麦芽糊精聚合物的分子量为：Mw=8000~20000Da。4.一种制备根据权利要求1所述的麦芽糊精接枝脂肪酸聚合物胶束的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a．无水、惰性气氛下，用无水二甲亚砜溶解预干燥的脂肪酸，配制成浓度为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜世峰，简宇航，李星，尹静波，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31