一种聚合物胶束及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种聚合物胶束及其应用，涉及医药技术领域，所述聚合物胶束为核‑壳结构，由两亲性的嵌段共聚物在水中自组装形成；本发明专利技术以透明质酸为主链，通过在主链上连接疏水的聚合物R1和亲水的多肽R2制备获得具有载药功能的聚合物胶束，能够促进药物进入皮肤真皮层，且在皮肤的酸性pH环境下，具有良好的稳定性和生物相容性，可以结合基因药物进行皮肤的局部靶向给药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种聚合物胶束及其应用。
技术介绍
透皮给药系统(transdermaltherapeuticsystem，TTS)是指在皮肤表面给药，药物以恒定速度依次穿透角质层、表皮层、真皮层，最终进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新兴制剂。透皮给药有以下4个优势：(1)透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响.减少用药的个体差异。(2)维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。(3)减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。(4)使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。皮肤是人体的天然屏障，能够阻碍药物进入体内；大多数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要，这成为研究开发TTS的最大障碍。如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量，是TTS研究的重点，高新技术及方法的应用是解决问题的重要途径。目前，用于促进皮肤渗透的技术可分为化学法和物理法。化学法包括月桂氮卓酮、有机酸及其酯类化合物、吡咯烷酮类衍生物等化学试剂，其作用机理为溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，增加类脂质骨架的无序性，从而促进药物在角质层扩散，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收增加。物理方法包括离子电渗促透方法、超声波促透方法、电致孔促透方法等，主要是通过电磁场、超声波、激光等物理手段来促进药物的透皮吸收，物理促透技术最适宜于蛋白质、肽类和某些大分子药物的透皮吸收。但是，上述两种方法都有它们的局限性，化学法由于会破坏皮肤的表面结构，所以会导致一些皮肤的刺激性反应；而物理法主要依赖外界的作用，一般需要一些特殊的设备，所以限制了这类方法的应用。近年来，纳米药物载体在经皮给药领域的研究迅速增加。一些纳米药物制剂已进入临床研究阶段，部分制剂产品如肝素脂质体、双氯芬酸脂质体、聚维酮碘脂质体、雌二醇纳米乳、吲哚美辛纳米乳等已上市应用。纳米药物载体可有效促进小分子药物的透皮吸收，而在大分子药物经皮给药研究方面也展现了良好的前景。胶束材料作为一种纳米级别的结构，其表面的可修饰性，生物相容性使其成为了一种倍受关注的药物载体，被广泛运用在药物递送，抗肿瘤和靶向治疗等方面，但是目前为止，胶束的设计基本是基于肿瘤微环境，而将胶束运用在透皮方面还未见报道。
技术实现思路
针对上述不足，本专利技术提供了一种聚合物胶束及其应用，该聚合物胶束能够携载药物，促进药物进入皮肤真皮层，且在皮肤的酸性pH环境具有良好的稳定性和生物相容性，可以结合药物进行皮肤的局部靶向给药。为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案如下：一种聚合物胶束，为核-壳结构，由两亲性的嵌段共聚物在水中自组装形成，所述嵌段共聚物的结构通式如式(I)所示，其中，R1为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚苯乙烯、聚氨基酯、聚氧基丙烯酸烷酯或它们的衍生物；R2为透皮肽，其氨基酸序列为ACTGSTQHQCG、RRRRRRR、ACSSSPSKHCG、ACKTGSHNQCG或HIITDPNMAEYL；m、n、z均为大于2的整数。上述聚合物胶束中，R1部分为疏水段；透明质酸和R2部分为亲水段；m是指聚合物胶束中连接有R1的透明质酸结构单元的单元数；n是指聚合物胶束中连接有的透明质酸结构单元的单元数；z是指未连接R1和R2的透明质酸结构单元的单元数。R1接枝率的高低以及R1的分子量大小对药物的靶向性均有影响，作为优选，所述R1在所在单体中的接枝率为1～20％。作为优选，聚合物胶束中，所述R1的总分子量为1000～50000。R2接枝率的高低对整个聚合物胶束的透皮效果有影响，作为优选，所述R2在所在单体中的接枝率为1～20％。作为优选，所述R1为聚氨基酯，R2的氨基酸序列为ACTGSTQHQCG，m:n＝1:1，该方案不仅药物靶向性好，透皮效果也最佳，能够更好地发挥药物的作用。本专利技术还提供了所述的聚合物胶束在作为皮肤药物载体中的应用。本专利技术还提供了一种携载药物的聚合物胶束复合物，包括药物和载体，所述载体为所述的聚合物胶束。具体地，所述药物为DNA、siRNA、miRNA或疏水类化学药物。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术以透明质酸为主链，通过在主链上连接疏水的聚合物R1和亲水的多肽R2制备获得具有载药功能的聚合物胶束，能够促进药物进入皮肤真皮层，且在皮肤的酸性pH环境下，具有良好的稳定性和生物相容性，可以结合基因药物进行皮肤的局部靶向给药。(2)本专利技术聚合物胶束能够高效携载基因药物，并作用于皮肤，实现皮肤的局部靶向给药。附图说明图1为聚合物胶束/FITC-DNA复合物中透明质酸的1H-NMR图谱(溶剂为D2O)；图2为聚合物胶束/FITC-DNA复合物中透皮肽(ACTGSTQHQCG)的1H-NMR图谱(溶剂为D2O)；图3为聚合物胶束/FITC-DNA复合物中聚合物R1的1H-NMR图谱(溶剂为CDCL3)；图4为聚合物胶束/FITC-DNA复合物中透明质酸-多肽的1H-NMR图谱(溶剂为D2O)；图5为聚合物胶束/FITC-DNA复合物的1H-NMR图谱(溶剂为D2O)；图6为聚合物胶束/FITC-DNA复合物的TEM电镜图；图7为聚合物胶束/FITC-DNA复合物的DLS粒径测量结果示意图；图8为聚合物胶束/FITC-DNA复合物携载基因后的TEM电镜图；图9为聚合物胶束/FITC-DNA复合物携载基因FITC-DNA后的入胞图；图中A为胶束/FITC-DNA组；B为裸FITC-DNA组；图10为聚合物胶束/FITC-DNA复合物携载基因FITC-DNA后在激光共聚焦下的透皮效果图；图中A为胶束/FITC-DNA；B为裸FITC-DNA组；具体实施方式本专利技术实施例中透明质酸来源于山东福瑞达医药集团，合成后的多肽经纯化，其纯度为95％，取5mg透明质酸或多肽样品，溶解于D2O中，使用核磁共振仪(瑞士布鲁克公司)进行分析，两者的13HNMR图谱如图1、图2所示。实施例1聚合物胶束和聚合物胶束/FITC-DNA复合物的制备：1、高分子聚合物R1(聚氨基酯)的合成取3.73g三氨基丙醇和10g二丙烯酸-1,4-丁二酯，置于90℃下搅拌并加热回流，进行均聚反应3小时；反应完毕后，将产物溶解于20ml三氯甲烷中，加入10倍体积的经过预冷的乙醚溶液，使产物沉淀；重复过滤沉淀的产物三次，将过滤后的产物真空干燥24小时，得到纯度较高的聚合物聚氨基酯，核磁共振结果如图3所示。2、透明质酸-多肽的合成取100mg透明质酸(MW＝17000)，置于20ml超纯水中搅拌溶解，向其中加入15mgNHS和20mgEDC，活化透明质酸1小时后，加入1mg透皮肽(ACTGSTQHQCG)，继续搅拌0.5小时～5小时至反应完全进行；将反应后的反应液装入分子量为3500的透析袋中，透析24小时，除去未反应上的杂质和多肽，再加入冻干保护剂进行冻干24小时，得到干燥的透明质酸-多肽固体，核磁共振结果如图4所示。3、聚合物胶束的合成方法将50mg透明质酸-多肽溶于20ml水中，搅拌溶解后加入5mgNHS和10mgEDC，搅拌1h本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物胶束，为核‑壳结构，由两亲性的嵌段共聚物在水中自组装形成，其特征在于，所述嵌段共聚物的结构通式如式(I)所示，其中，R1为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚苯乙烯、聚氨基酯、聚氧基丙烯酸烷酯或它们的衍生物；R2为透皮肽，其氨基酸序列为ACTGSTQHQCG、RRRRRRR、ACSSSPSKHCG、ACKTGSHNQCG或HIITDPNMAEYL。m、n、z均为大于2的整数。

【技术特征摘要】
1.一种聚合物胶束，为核-壳结构，由两亲性的嵌段共聚物在水中自组装形成，其特征在于，所述嵌段共聚物的结构通式如式(I)所示，其中，R1为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚苯乙烯、聚氨基酯、聚氧基丙烯酸烷酯或它们的衍生物；R2为透皮肽，其氨基酸序列为ACTGSTQHQCG、RRRRRRR、ACSSSPSKHCG、ACKTGSHNQCG或HIITDPNMAEYL。m、n、z均为大于2的整数。2.如权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于，所述R1在所在单体中的接枝率为1～20％。3.如权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于，聚合物胶束中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭丽华，牛杰，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33