合成4‑[5‑(2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)‑1‑氢‑吡唑‑1‑基]苯磺酰胺制造技术

本发明专利技术公开了一种4‑[5‑(2‑甲基苯基 )‑3‑(三氟甲基 )‑1‑氢 ‑吡唑 ‑1‑基 ]苯磺酰胺的合成方法，以甲基苯乙酮为原料，在强碱性条件下，在非极性溶剂中，有机溶剂中，以甲基苯乙酮为起始原料，在强碱性条件下，在非极性溶剂中，滴加三氟乙酸乙酯后升温反应，反应液用酸调节pH至1‑3，干燥、旋蒸，得到中间体，然后在混合溶剂存在下，中间体与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应，生成粗品，粗品用有机溶剂进行重结晶，得到高纯度的4‑[5‑(2‑甲基苯基 )‑3‑(三氟甲基 )‑1‑氢 ‑吡唑 ‑1‑基 ]苯磺酰胺，该产品是塞来昔布生产过程中常见的杂质，将该物质作为对照品并订入质量标准中，可以用来分析判定塞来昔布各杂质及塞来昔布的纯度。

The synthesis of 4 [5 (2 bromomethylphenyl) 3 (three trifluoromethyl) 1 hydrogen pyrazole 1 base] benzenesulfonamide

\u672c\u53d1\u660e\u516c\u5f00\u4e86\u4e00\u79cd4\u2011[5\u2011(2\u2011\u7532\u57fa\u82ef\u57fa\u00a0)\u20113\u2011(\u4e09\u6c1f\u7532\u57fa\u00a0)\u20111\u2011\u6c22\u00a0\u2011\u5421\u5511\u00a0\u20111\u2011\u57fa\u00a0]\u82ef\u78fa\u9170\u80fa\u7684\u5408\u6210\u65b9\u6cd5\uff0c\u4ee5\u7532\u57fa\u82ef\u4e59\u916e\u4e3a\u539f\u6599\uff0c\u5728\u5f3a\u78b1\u6027\u6761\u4ef6\u4e0b\uff0c\u5728\u975e\u6781\u6027\u6eb6\u5242\u4e2d\uff0c\u6709\u673a\u6eb6\u5242\u4e2d\uff0c\u4ee5\u7532\u57fa\u82ef\u4e59\u916e\u4e3a\u8d77\u59cb\u539f\u6599\uff0c\u5728\u5f3a\u78b1\u6027\u6761\u4ef6\u4e0b\uff0c\u5728\u975e\u6781\u6027\u6eb6\u5242\u4e2d\uff0c\u6ef4\u52a0\u4e09\u6c1f\u4e59\u9178\u4e59\u916f\u540e\u5347\u6e29\u53cd\u5e94\uff0c\u53cd\u5e94\u6db2\u7528\u9178\u8c03\u8282pH\u81f31\u20113\uff0c\u5e72\u71e5\u3001\u65cb\u84b8\uff0c\u5f97\u5230\u4e2d\u95f4\u4f53\uff0c\u7136\u540e\u5728\u6df7\u5408\u6eb6\u5242\u5b58\u5728\u4e0b\uff0c\u4e2d\u95f4\u4f53\u4e0e\u5bf9\u78fa\u9170\u80fa\u57fa\u82ef\u80bc\u76d0\u9178\u76d0\u53cd\u5e94\uff0c\u751f\u6210\u7c97\u54c1\uff0c\u7c97\u54c1\u7528\u6709\u673a\u6eb6\u5242\u8fdb\u884c\u91cd\u7ed3\u6676\uff0c\u5f97\u5230\u9ad8\u7eaf\u5ea6\u76844\u2011[5\u2011(2\u2011\u7532\u57fa\u82ef\u57fa\u00a0)\u20113\u2011(\u4e09\u6c1f\u7532\u57fa\u00a0)\u20111\u2011\u6c22\u00a0\u2011\u5421\u5511\u00a0\u20111\u2011\u57fa\u00a0]\u82ef\u78fa\u9170\u80fa\uff0c\u8be5\u4ea7\u54c1\u662f\u585e\u6765\u6614\u5e03\u751f\u4ea7\u8fc7\u7a0b\u4e2d\u5e38\u89c1\u7684\u6742\u8d28 The substance is used as a standard and is incorporated into the quality standard. It can be used to analyze and determine the impurities and the purity of celecoxib.

【技术实现步骤摘要】
合成4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺
本专利技术属于精细有机合成领域，具体涉及4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法。
技术介绍
1999年第一个COX-2选择性抑制剂塞来昔布的问世，经大量临床数据证明，它显著减少了传统NSAIDs的胃肠道损伤。研究表明，其对选择性COX-2的抑制作用比对COX-1的强度高375倍。塞来昔布对于骨关节炎(OA)的疗效与传统NSAIDs相当，但不良反应发生率降低。因减少了以往传统消炎止痛药的胃肠损伤而被喻为“里程碑式的突破”。2007年塞来昔布又被批准用于下背疼痛、肩周炎和腱鞘炎。塞来昔布用于外伤性疼痛、拨牙后疼痛正在III期临床，用于治疗各种肿瘤包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等也在研究之中。最近审评中心又批准了塞来昔布用于我国患者的强直性脊柱炎适应症，这些适应症的扩大，将为塞来昔布带来更大的市场，产生更大的需求。塞来昔布化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其化学式如下：塞来昔布合成过程主要杂质如下所示：对于直接或间接影响塞来昔布产品质量的工艺参数进行分析实验，特别是可能对终产品的晶型、异构体杂质产生影响的因素，比如重结晶时的溶解温度、析晶温度，这两个工艺参数可能对产品的晶型产生影响。另外在合成产品过程中可能伴随着副反应的发生，通过杂质树，我们可以看到，可能产生异构体杂质B；起始原料带入的两个杂质007S-SM1-A和007S-SM1-B可以参与反应最终生成杂质A和杂质G4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺；同时未反应完全的对甲基苯乙酮和对磺酰胺基苯肼盐酸盐会生产杂质H。因此对塞来昔布生产过程主要的杂质进行合成，通过合成得到高纯度的杂质对照品，并订入质量标准中，可以用来分析判定塞来昔布各杂质及塞来昔布的纯度，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，该物质是塞来昔布生产过程中常见的杂质，将其作为对照品并订入质量标准中，可以用来分析判定塞来昔布各杂质及塞来昔布的纯度。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，包括以下步骤：1)以邻甲基苯乙酮为原料，在强碱性条件下，在非极性溶剂中，25-30℃下搅拌体系10-30min，然后控制体系温度为0-10℃并往体系中滴加三氟乙酸乙酯，滴加完毕后将体系升温至55-65℃回流反应2.5-3.5h后，TLC监测至反应结束，反应液用酸调节pH至1-3，干燥、旋蒸，得到中间体；2)将上述中间体在脂类和水的混合溶剂中，于30-40℃搅拌溶解后，加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，于75～80℃回流反应2.5～3.5h后，TLC监测至反应结束，降温，析出固体，过滤，水洗，干燥得到粗品；3)将上述粗品用有机溶剂进行重结晶，升温至55～65℃使粗品溶解，过滤，滤液继续升温至75～80℃反应1～2h后，搅拌降温析晶，0～10℃下搅拌养晶1～2小时，即得到精制品4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺。所述步骤1)，非极性溶剂为石油醚，乙醚，环己烷，正己烷或二氯甲烷中的一种。所述步骤1)，强碱性条件使用的强碱性物质为固体甲醇钠、二异丙基胺锂或DBU中的一种。所述步骤1)和步骤2)，TLC监测过程，展开剂为体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合剂。所述步骤2)，混合溶剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和纯化水混合溶剂。所述步骤3)，有机溶剂为醇类、醇与水混合溶剂或酯类与烷烃混合溶剂。本专利技术采用以上技术方案合成4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺，该物质是塞来昔布生产过程中常见的杂质G，将该物质作为对照品并订入质量标准中，可以用来分析判定塞来昔布各杂质及塞来昔布的纯度。本专利技术优势在于：1、使用强碱性物质如固态甲醇钠，在非极性溶剂条件下，可以使原料反应完全，得到较高纯度的中间体。2、中间体经过淬灭分离提纯后，使用新的混合溶剂能保证中间体和对磺酰胺基苯肼盐酸盐完全溶解混合，使其能够充分反应，得到高纯度的产品。3、使用醇和水混合溶剂，析晶条件易于操作控制，且析晶完全，能得到高收率，纯度99％以上的产品。附图说明图1为实施例1所得产品的核磁共振图；图2为实施例1所得产品的质谱图。具体实施方式为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、所实现的目的及效果，以下结合具体实施例对本专利技术做进一步描述。实施例14-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，包括以下步骤：1)向250mL三口瓶中依次加入100ml正己烷，10g邻甲基苯乙酮，6.2g甲醇钠，25℃搅拌20分钟，然后冰水浴降温至5℃，滴加三氟乙酸乙酯13.3g，滴加完毕后撤去冰水浴，逐步升温至60℃回流反应3h后，以体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合剂为展开剂，TLC监测至反应结束；反应停止后，将反应液倒入烧杯中，加纯化水，搅拌下加入6M盐酸调节pH值为3，分液，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得到中间体；2)向250mL三口瓶中依次加入上述中间体，乙酸乙酯60ml，纯化水60ml，40℃搅拌溶解后加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐10.2g，升温至80℃回流反应2.5h后，以体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合剂为展开剂，TLC监测至反应结束，然后降温，析出固体，过滤，水洗，干燥得到粗品；3)将上述粗品用10倍量95％乙醇溶液重结晶，升温至65℃使粗品溶解，过滤后滤液继续升温至80℃反应1h后，停止加热，搅拌降温析晶，于5℃下搅拌养晶1.5小时，即得到精制品4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺。本实施例所得产品结构确证如下：如图1所示，1H-NMR(DMSO)：δ7.827～7.810(d,2H)为氨基活波氢；δ7.479～7.461(4H)、δ7.401～7.368(1H)、δ7.323～7.242(3H)处的多重吸收峰，耦合常数为≈8左右，为苯环上面氢的吸收峰；δ2.049(s,3H)为苯环相连的甲基吸收峰，同时在δ为3.3、2.5位置的吸收峰为水峰和DMSO吸收峰。如图2所示，MS数据显示：分子离子峰382.2，为(M+1)峰，样品分子量为381，与检测结果一致。实施例24-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，包括以下步骤：1)向250mL三口瓶中依次加入100ml石油醚，10g邻甲基苯乙酮，15ml二异丙基胺锂，20℃搅拌30分钟，然后冰水浴降温至10℃，滴加三氟乙酸乙酯13.3g，滴加完毕后撤去冰水浴，逐步升温至55℃回流反应3.5h后，以体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合剂为展开剂，TLC监测至反应结束；反应停止后，将反应液倒入烧杯中，加纯化水，搅拌下加入6M盐酸调节pH值为1，分液，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得到中间体；2)向250mL三口瓶中依次本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑[5‑(2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)‑1‑氢‑吡唑‑1‑基]苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：其包括以下步骤：1）以邻甲基苯乙酮为原料，在强碱性条件下，在非极性溶剂中，25‑30℃下搅拌体系10‑30min，然后控制体系温度为0‑10℃并往体系中滴加三氟乙酸乙酯，滴加完毕后将体系升温至55‑65℃回流反应2.5‑3.5 h后，TLC监测至反应结束，反应液用酸调节pH至1‑3，干燥、旋蒸，得到中间体；2）将上述中间体在脂类和水的混合溶剂中，于30‑40℃搅拌溶解后，加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，于75~80℃回流反应2.5~3.5h后，TLC监测至反应结束，降温，析出固体，过滤，水洗，干燥得到粗品； 3）将上述粗品用有机溶剂进行重结晶，升温至55~65℃使粗品溶解，过滤，滤液继续升温至75~80℃反应1~2 h后，搅拌降温析晶，0~10℃下搅拌养晶1~2小时，即得到精制品4‑[5‑(2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)‑1‑氢‑吡唑‑1‑基]苯磺酰胺。

【技术特征摘要】
1.4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：其包括以下步骤：1）以邻甲基苯乙酮为原料，在强碱性条件下，在非极性溶剂中，25-30℃下搅拌体系10-30min，然后控制体系温度为0-10℃并往体系中滴加三氟乙酸乙酯，滴加完毕后将体系升温至55-65℃回流反应2.5-3.5h后，TLC监测至反应结束，反应液用酸调节pH至1-3，干燥、旋蒸，得到中间体；2）将上述中间体在脂类和水的混合溶剂中，于30-40℃搅拌溶解后，加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，于75~80℃回流反应2.5~3.5h后，TLC监测至反应结束，降温，析出固体，过滤，水洗，干燥得到粗品；3）将上述粗品用有机溶剂进行重结晶，升温至55~65℃使粗品溶解，过滤，滤液继续升温至75~80℃反应1~2h后，搅拌降温析晶，0~10℃下搅拌养晶1~2小时，即得到精制品4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺。2.根据权利要求1所述的4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤1），非极性溶剂为石油醚，乙醚，环己烷，正己烷或二氯甲烷中的一种。3.根据权利要求1所述的4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤1），强碱性条件使用的强碱性物质为固体甲醇钠、二异丙基胺锂或DBU中的一种。4.根据权利要求1所述的4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤1）和步骤2），TLC监测过程，展开剂为体积比1:10的乙酸乙酯和石油醚混合剂。5.根据权利要求1所述的4...

【专利技术属性】
技术研发人员：林敏，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35