【技术实现步骤摘要】
氟氧头孢酸杂质的制备方法
[0001]本专利技术属于精细有机合成领域，具体涉及氟氧头孢酸杂质的制备方法。
技术介绍
[0002]氟氧头孢钠由日本盐野义制药株式会社开发，为白色至浅黄白色轻质粉末或块状物。氟氧头孢钠是一种广谱的氧头孢烯(氧杂头孢菌素)抗菌药物，对β
‑
内酰胺酶十分稳定，几乎不产生耐药性，而且肾毒性很低，因此氧氟头孢钠的合成具有重要的临床和工业价值。氟氧头孢钠于2019年11月28日以商品名“氟吗宁”批准在中国上市，制剂规格为每瓶含0.5g、1.0g氟氧头孢。
[0003]氟氧头孢钠化学名：7
‑
二氟甲基硫代乙酰胺基
‑
7a
‑
甲氧基
‑3‑
[1(2
‑
羟乙基
‑
1H
‑
四氮唑
‑5‑
疏甲基)]‑1‑
去硫
‑1‑
氧杂
‑3‑
头孢
‑4‑
羧酸钠
[0004]化学结构式：
[0005][0006]杂质的制备是原料药和制剂质量研究的重要组成部分。影响药品使用安全的主要因素就是杂质的控制和研究，为了确保药品安全性，杂质必须充分研究。原研针对其生产工艺所制备出来的原料药已经进行了充分的临床研究，仿制药不进行临床试验，由于可能采用不同的合成工艺，杂质谱也有可能不同，可能某些未被关注的高毒性杂质会导致严重后果。而氢溴酸伏硫西汀杂质种类繁多，杂质情况复杂，不易购买，且售价昂贵...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.氟氧头孢酸杂质的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：1)制备中间体11
‑
1)在10～20重量份的有机溶剂中、加入1重量份的氟氧头孢母核，氮气保护下搅拌，使物料完全溶解，得到料液；1
‑
2)在氮气保护下将料液冷却到
‑
60℃以下，控温
‑
50～
‑
60℃，滴加0.2～0.5重量份的次氯酸叔丁酯，反应40～45min；1
‑
3)控温
‑
55～
‑
60℃，滴加2～4重量份的10％甲醇锂甲醇溶液，反应1～1.1h；1
‑
4)反应完毕加入亚硫酸钠和醋酸淬灭反应；1
‑
5)加入饱和食盐水萃取分层，有机相浓缩至干，得到残留液1；1
‑
6)将残留液1加入甲醇和有机弱酸后，25℃搅拌2～3h，冷却至0
±
1℃，继续搅拌10～12小时，过滤除去固体后，滤液浓缩至干，得残留液2；1
‑
7)采用正相硅胶柱、干法上样方式，对残留液2进行如下处理:在上述残留液2中加入2～3重量份甲醇与5～6重量份的二氯甲烷完全溶解，100
‑
200目硅胶拌样，然后先后用二氯甲烷:甲醇＝100:1、50:1的洗脱液，洗脱2个柱体积后，继续用二氯甲烷:甲醇)＝30:1的洗脱液洗脱2个柱体积，用TLC点板确认大部分的中间体1洗脱下来后，改成用二氯甲烷:甲醇＝10:1的洗脱液，洗脱2个柱体积，最后用二氯甲烷:甲醇＝1:1的洗脱液完成剩余中间体1的收集；2)制备中间体2反应液2
‑
1)在2～3重量份的二氯甲烷中、加入0.5重量份的五氯化磷，氮气保护下滴加0.2～0.3重量份的有机碱，于25℃搅拌15～20分钟；2
‑
2)于25℃滴加中间体1的二氯甲烷溶液；2
‑
3)反应液变澄清后升温至40～42℃，于40～42℃反应60～65分钟；2
‑
4)在氮气保护下冷却到0℃并滴加10～15重量份的甲醇，于0
±
1℃反应2～2.1小时；2
‑
5)反应完毕，将反应液滴加到10～15重量份的碳酸氢钠水溶液中，同时用碳酸钠水溶液调节体系pH值至5.5；2
‑
6)萃取分层，将有机层干燥除水后得到中间体2反应液；3)制备中间体3反应液3
‑
1)在2～3重量份的二氯甲烷中，加入0.4～0.5重量份的二氟甲基硫代乙酸钾和2～3重量份的纯化水，于0℃搅拌，滴加10％无机酸调节pH至1.0，分层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，得到二氟甲基硫代乙酸的二氯甲烷溶液；3
‑
2)加入1～2重量份的有机碱，降温至
‑
20℃以下，并于
‑
20℃以下加入中间体2反应液，搅拌10～15分钟；3
‑
3)降温至
‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员：林敏，张颖，唐仕阳，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。