头孢美唑杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了头孢美唑杂质的制备方法，采用头孢美唑中间体7‑MAC为起始原料，在适宜的酸性条件下，进行水解，得到头孢美唑杂质2，头孢美唑杂质2在碱性条件下，产生开环反应，生成了头孢美唑杂质1。本发明专利技术采用上述合成方法，制备两种头孢美唑杂质，合成步骤简单，所得产品纯度高。由于原料药杂质研究及控制是原料药质量保证的关键要素之一，本发明专利技术提供了上述两个新的头孢美唑杂质的制备方法，对头孢美唑原料药的质量研究具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
头孢美唑杂质的制备方法
本专利技术属于精细有机合成领域，具体涉及头孢美唑杂质的制备方法。
技术介绍
头孢美唑由日本三共公司和美国厄普约翰公司开发，是一种半合成头孢霉素，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌均有较好的抗菌活性。头孢美唑对β-内酰胺酶高度稳定，耐受性好，副作用小，适应症广。其抗吲哚阳性变形杆菌、沙雷氏菌属、革兰氏阴性杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌属活性强于第一代头孢菌素，属于第二代头孢菌素类抗生素。临床上用于治疗肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、泌尿系统感染等。2019年10月15日，国家药监局综合司公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》意见，业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。因此对头孢美唑原料药的工艺杂质和降解杂质的研究尤为重要。杂质的制备是原料药与制剂质量研究的重要环节之一。杂质会影响原料药的质量，进而影响药品的安全性。杂质应充分研究，并且越全面、越充分越好。主要原因是：影响药品安全的主要因素就是杂质，为了确保药品安全，杂质必须要充分研究。此外不充分研究杂质，就无法证明产品中没有杂质，并且无法证明检测方法能够将杂质检出。而且.杂质情况复杂，尤其是高毒性杂质在很低的限度(可能低至几个ppm)就会对人体造成严重伤害，需要对这些杂质充分研究并控制。原研针对其生产工艺所制备出的原料药已经进行了充分的临床研究，仿制药不进行临床试验，由于杂质谱的不同，可能某些未被关注的高毒性杂质会导致很严重的后果，这种情况的风险是很高的。申请人在做头孢美唑一致性评价过程中，发现了市售的头孢美唑杂质并不全面，为了方便进一步对头孢美唑杂质进行研究，申请人自制两种同原研不同的头孢美唑杂质。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供两个新的头孢美唑杂质的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：头孢美唑杂质的制备方法，包括以下步骤：1)在30～60重量份的有机溶剂中、加入1重量份的7-MAC，搅拌均匀；2)然后控制温度为0～10℃、，往以上体系中缓慢滴加60～120重量份的1～3M的无机酸，滴加时间为1～3小时，调节pH至1～3，然后升高温度至20～30℃，继续搅拌3～5h；3)反应完毕，萃取分层，在温度为0～10℃，真空度为-0.08～-0.10MPa的条件下，将有机相减压浓缩旋干，头孢美唑杂质2，即(Z)-benzhydryl2-(2,3-dioxoazetidin-1-yl)-4-hydrosulfinyl-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)but-2-enoate，头孢美唑杂质2的结构式如下：4)取1重量份上述制得的头孢美唑杂质2，加入10～30重量份脂肪族醇中，再加入3～5重量份质量浓度为10％的无机碱溶液，控制温度为0～10℃，搅拌2～3h；5)反应完毕，萃取分层，在温度为0～10℃，真空度为-0.08～-0.10MPa的条件下，将有机相减压浓缩旋干，头孢美唑杂质1，即(R)-benzhydryl7,7-dihydroxy-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate，头孢美唑杂质1的结构式如下：上述反应路线如下：反应机理如下：7-MAC在酸性条件下，进行水解生成头孢美唑杂质2，头孢美唑杂质2的两个羟基的结构不稳定，形成类似缩醛的结构，容易失去一个水形成羰基，然后在碱性条件下再进行开环反应，形成头孢美唑杂质1。进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，正己烷或四氢呋喃中的一种。所述无机酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸或氢溴酸中的一种。所述脂肪族醇为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇中的一种。所述无机碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钙中的一种。本专利技术采用以上技术方案，利用头孢美唑中间体7-MAC为起始原料，在适宜的酸性条件下，进行水解，得到头孢美唑杂质2，头孢美唑杂质2在碱性条件下，产生开环反应，生成了头孢美唑杂质1。本专利技术采用上述合成方法，制备两种头孢美唑杂质，合成步骤简单，所得产品纯度高。本专利技术同时对两个杂质进行了结构确证，进行了质谱和核磁共振的检测。由于原料药杂质研究及控制是原料药质量保证的关键要素之一，本专利技术提供了上述两个新的头孢美唑杂质的制备方法，对头孢美唑原料药的质量研究具有重要意义。附图说明图1为头孢美唑杂质1的高效液相色谱图。图2为头孢美唑杂质1的HNMR图。图3为头孢美唑杂质1的质谱图。图4为头孢美唑杂质2的高效液相色谱图。图5为头孢美唑杂质2的HNMR图。图6为头孢美唑杂质2的质谱图。具体实施方式为详细说明本专利技术的
技术实现思路
，以下结合具体实施例对本专利技术做进一步描述。实施例1头孢美唑杂质的制备方法，包括以下步骤：1)在反应瓶中加入DCM100g、7-MAC2g，开动搅拌10min，使得固体溶清，然后控温5℃、缓慢滴加150g3M的HCl，大约用时2h，调节pH至1.0，滴加完毕后，自然升温至25℃，继续搅拌3h，反应完毕后，萃取分层，有机相减压浓缩旋干，控制温度为5℃，控制真空度为-0.10MPa，得到头孢美唑杂质2，其液相图谱、HNMR图及质谱图见图1～3。2)在反应瓶中加入上述制备得到的1.5g杂质2，溶解于50g的乙醇中，开动搅拌，然后滴加5g10％NaOH溶液，大约用时0.5h，滴加完毕，控制温度5℃，搅拌2h。反应完毕，萃取分层，有机相减压浓缩旋干，控制温度5℃，控制真空度-0.10MPa，得到头孢美唑杂质1，其液相图谱、HNMR图及质谱图见图4～6。实施例2头孢美唑杂质的制备方法，包括以下步骤：1)在反应瓶中加入乙腈100g、7-MAC2g，开动搅拌10min，使得固体溶清，然后控温0℃、缓慢滴加150g3M的H2SO4，大约用时2h，调节pH至1.0,，滴加完毕后，自然升温至20℃，继续搅拌3h，反应完毕后，萃取分层，有机相减压浓缩旋干，控制温度0℃，控制真空度-0.08MPa，得到头孢美唑杂质2。2)在反应瓶中加入上述制备得到的1.5g杂质2，溶解于50g的甲醇中，开动搅拌，然后滴加5g10％KOH溶液，大约用时0.5h，滴加完毕，控制温度0℃，搅拌2h。反应完毕，萃取分层，有机相减压浓缩旋干，控制温度0℃，控制真空度-0.08MPa，得到头孢美唑杂质1。实施例3头孢美唑杂质的制备方法，包括以下步骤：1)在反应瓶中加入正己烷100g、7-MAC2g，开动搅拌10min，使得固体溶清，然后控温10℃、缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.头孢美唑杂质的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：/n1)在30～60重量份的有机溶剂中、加入1重量份的7-MAC，搅拌均匀；/n2)控制温度为0～10℃、往以上体系中缓慢滴加60～120重量份的无机酸，调节pH至1～3，然后升高温度至20～30℃，继续搅拌3～5h；/n3)反应完毕，萃取分层，将有机相减压浓缩旋干，得到头孢美唑杂质2，头孢美唑杂质2的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.头孢美唑杂质的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
1)在30～60重量份的有机溶剂中、加入1重量份的7-MAC，搅拌均匀；
2)控制温度为0～10℃、往以上体系中缓慢滴加60～120重量份的无机酸，调节pH至1～3，然后升高温度至20～30℃，继续搅拌3～5h；
3)反应完毕，萃取分层，将有机相减压浓缩旋干，得到头孢美唑杂质2，头孢美唑杂质2的结构式如下：





2.根据权利要求1所述的头孢美唑杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，正己烷或四氢呋喃中的一种。


3.根据权利要求1所述的头孢美唑杂质的制备方法，其特征在于：步骤2)所述无机酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸或氢溴酸中的一种。


4.根据权利要求1所述的头孢美唑杂质的制备方法，其特征在于：步骤2)所述无机酸的摩尔浓度为1～3M，无机酸的滴加时间为1～3小时。


5.根据权利要求1所述的头孢美唑杂质的制备方法，其特征在于：步骤3)所述有机相减压浓缩旋干的条件为：温度为0～10℃，真空度为-0.08～-0.10MPa...

【专利技术属性】
技术研发人员：林敏，张颖，唐仕阳，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35