5‑HT受体的调节剂和其使用方法技术

5‑HT受体的调节剂和其使用方法。本申请涉及式(I)的1,2,3,4,4a,5,6,7‑八氢吡嗪并[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7‑八氢吡嗪并[1,2‑a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b‑八氢‑1H‑吡啶并[3,4‑d][2]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7‑八氢吡嗪并[1,2‑a][1]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5‑六氢‑7H‑吡嗪并[1,2‑a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和2,3,4,4a,5,6‑六氢‑1H‑吡嗪并[2,1‑d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11‑八氢吡嗪并[1,2‑d]吡啶并[3,2‑b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物

5 HT receptor modulators and methods of use thereof

5 HT receptor modulators and methods of use thereof. The invention relates to a type of (I) 1,2,3,4,4a, 5,6,7 eight hydrogen pyrazino [1,2 a][1,4] benzo heterocyclic two g three ene, 1,2,3,4,4a, 5,6,7 eight hydrogen pyrazino [1,2 a][1,5] benzo heterocyclic two g three ene, 2,3,4,4a, 5,6,7,11b eight hydrogen 1H pyrido [3,4 d][2] benzo heterocyclic three g ene, 1,2,3,4,4a, 5,6,7 eight hydrogen pyrazino [1,2 a][1] benzo heterocyclic three g ene, 1,2,3,4,4a, 5 six hydrogen 7H pyrazino [1,2 a][4,1] benzo aza heterocyclic oxygen g three ene, and 2,3,4,4a, 5,6 six 1H of hydrogen in [2,1 and d][1,5] benzene and oxa aza cyclohepta three ene, 8,9,10,11 and 5,6,7,7a, eight hydrogen pyrazino [1,2 d] pyrido [3,2 b][1,4] two g three heterocyclic derivatives

【技术实现步骤摘要】
5-HT受体的调节剂和其使用方法相关申请的交叉引用本申请是国际申请日为2010-04-22的专利技术名称为“5-HT受体的调节剂和其使用方法”的PCT/US2010/031974号专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201080028224.3。本专利申请要求申请日为2009年4月23日的美国临时专利申请61/171,912的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
本专利技术涉及1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物，包括这些1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物的组合物，在使用这样的化合物或含这样的化合物的组合物防止或治疗血清素-相关的状况和病症中调节5-HT2C受体，5-HT6受体或5-HT2C和5-HT6受体两者的方法，和这样的化合物和组合物的制备方法。
技术介绍
本专利技术涉及可用作用于治疗其中期望5-HT2C或5-HT6调节的疾病、病症和状况如抑郁、忧虑、精神分裂症、双相型障碍、强制性障碍、偏头痛、疼痛、癫痫症、物质滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、勃起功能障碍等的5-HT2C受体激动剂或部分激动剂，5-HT6拮抗剂或5-HT2C受体激动剂或部分激动剂和5-HT6拮抗剂两者的化合物和含该化合物的药物组合物。血清素(5-羟基色胺，5-HT)，一元胺神经递质和局部激素，是通过色氨酸的羟基化和脱羧作用形成的。最大浓度存在于胃肠道的肠嗜铬细胞中，其余主要地存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及许多生理和病理生理途径。在末梢区域中，它使很多平滑肌收缩并且诱发内皮-依赖性血管舒张。在CNS中，据信其涉及各种各样的功能，包括控制食欲，情绪，忧虑，幻觉，睡眠，呕吐和疼痛知觉。分泌5-HT的神经元被称为5-羟色胺能。当其与特定的(5-羟色胺能)神经元相互作用时，发挥5-HT的功能。已经识别七种5-HT受体：5-HT1(具有亚型5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E和5-HT1F)，5-HT2(具有亚型5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C)，5-HT3，5-HT4，5-HT5(具有亚型5-HT5A和5-HT5B)，5-HT6和5-HT7。大部分的这些受体耦联到G-蛋白，其影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性。多种神经递质受体系统的活性的改变(多巴胺，血清素，谷氨酸盐，GABA，乙酰胆碱)已经涉及精神分裂症的症状的表现。以其最简单形式的最广泛接受的"精神分裂症的多巴胺假设"说明这种病理的阳性症状涉及中脑缘(mesolimbic)多巴胺能系统的功能活动过度，而阴性和认知方面可能追溯到中脑皮质(mesocortical)多巴胺能投射的功能活动减退。非典型抗精神病药阻断中脑缘(mesolimbic)多巴胺能神经传递，由此控制阳性症状，对黑质纹状体系具有很小影响或没有影响，导致锥体外系副作用(EPS)的较小诱发。精神分裂症的初级阴性和认知症状反映了额皮质的功能障碍("额叶功能低下(hypofrontality)")，这被认为由中脑皮质(mesocortical)多巴胺能投射区中降低的张力(decreasedtone)诱发的[DavisKL,KahnRS,KoGandDavidsonM(1991).Dopamineinschizophrenia:areviewandre-conceptualization.AmJPsychiatry148:1474-86.WeinbergerDRandBermanKF(1996).Prefrontalfunctioninschizophrenia:confoundsandcontroversies.PhilosTransRSocLondBBiolSci351:1495-503]。在皮质中选择性增强多巴胺水平的药剂具有解决这种病症的阴性症状的潜能。非典型抗精神病药缺乏对精神分裂症综合征的阴性和认知组分的实用效力。精神分裂症的症状的进一步复杂之处在于出现药物引起的所谓的继发性阴性症状和认知缺损，这难以从初级阴性和认知症状中识别[RemingtonGandKapurS(2000).Atypicalantipsychotics:aresomemoreatypicalthanothers？Psychopharmacol148:3-15]。继发性阴性症状的出现不仅限制治疗效能，而且与这些副作用一起，负面地影响了患者的配合性。因而可能假设的是在边缘系统中阻断多巴胺能神经传递、但不影响纹状体和垂体投射区，和刺激额皮质性(frontocortical)投射区的新的机械方法，将方法对精神分裂症的病理的全部部分，包括它的阳性，阴性和认知症状，提供有效的治疗。此外，基本上没有辅助药理学(ancillarypharmacology)(代表了当前的药剂)的选择性化合物将被期待避免了当前治疗所苦恼的各种脱靶(off-target)副作用如锥体外系副作用(EPS)和体重增加。5-HT2C受体，先前称为5-HT1C，是一种G蛋白-耦联的受体，其耦联到多个细胞效应器系统，包括磷脂酶C、A和D途径。其主要地存在于脑中并且它的分布在其中认为控制了脑脊髓液产生的脉络丛(plexuschoroideus)中特别高[KaufmanMJ,HirataF(1996)CyclicGMPinhibitsphosphoinositideturnoverinchoroidplexus:evidenceforinteractionsbetweensecondmessengersconcurrentlytriggeredby5-HT2Creceptors.NeurosciLett206:153-156]。非常高的水平还存在于压部后(retrosplenial)、梨状和内嗅(entorhinal)皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物：

【技术特征摘要】
2009.04.23 US 61/1719121.式(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物：或其药用可接受的盐，其中R3选自氢，烷基，和-(CR4aR5a)m-G1，条件是所述化合物为式(If)或(Ig)化合物时，R3为氢；R4a和R5a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；G1，在每一次出现时，独立地是芳基或杂芳基，其中每个G1独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G3，-NO2，-OR1b，-O-(CR4bR5b)m-G3，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)R2b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-G3，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R1b和R3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R2b，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；R4b和R5b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；m，在每一次出现时，独立地是1，2，3，4，或5；G3，在每一次出现时，独立地是芳基或杂芳基，其中每个G3独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)R2b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；R10，R11，R12，和R13各自独立地是氢，烷基，卤素，氰基，-G1，-G2，-OR1a，-O-(CR4aR5a)m-G1，-O...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y王，JT布鲁尔，I阿克里托普罗赞泽，SW久里克，F波尔基，W布拉耶，AL雷洛，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，ABBVIE德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：美国,US