一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法，所述的方法为：以2‑氨基苄胺类化合物和醛为反应底物且二者投料的摩尔比为100：100~120，以9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑N‑氧自由基为催化剂，以氢氧化钾为助剂，并且所述反应底物2‑氨基苄胺类化合物与9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑N‑氧自由基、氢氧化钾的摩尔比为100：6~20：10~50，以氧气为氧化剂，反应底物在有机溶剂中，所述有机溶剂的质量用量为反应底物2‑氨基苄胺类化合物的8~20倍，于常压、温度60~110℃的条件下进行反应，反应时间6~24h，反应结束后经分离处理得到目标产物的喹唑啉类化合物。本发明专利技术操作简便安全，其中使用了清洁的氧气为氧化剂，降低了环境成本，其避免了使用过渡金属催化剂，从而解决金属污染问题。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法
本专利技术属于有机物合成领域，尤其涉及一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法。
技术介绍
喹唑啉类化合物存在于许多具有重要生物学特性的生物活性天然产物及合成药物当中。这类含氮化合物在很多药物中作为核心骨架结构已被深入地研究，例如，用作治疗高血压、焦虑症的α-肾上腺素受体阻滞剂Prazosin，用作EGFR抑制剂的Icotinib。因此，研究和发展这类化合物的合成方法引起了许多人的关注，文献已经报道了大量的过渡金属催化合成喹唑啉类化合物的方法。以2-氨基苄胺类化合物和醛为原料，首先这两类化合物发生缩合反应生成中间体，然后用强氧化剂对中间体进行氧化脱氢得到喹唑啉类化合物是一条比较简单的路线。用到的氧化剂一般有2,3-二氯-5,6-二氰基对苯二醌、四氯对苯二醌、次氯酸钠或者二氧化锰，但由于使用时这些氧化剂都需要大大过量，使得这些方法对环境不够友好。毫无疑问，用氧气作为氧化剂对环境是有利的。有研究者开发了以2-氨基苄胺类化合物和醛为原料，以氧气为氧化剂，以氯化亚铜/1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷/4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基为催化剂体系的合成方法（J.Org.Chem.2012,77,1136）。但由于该方法中用到了铜盐催化剂，过渡金属污染难以避免。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种环境友好的、无过渡金属参与的喹唑啉类化合物的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法，其特征在于所述的方法为：以2-氨基苄胺类化合物和醛为反应底物且二者投料的摩尔比为100：100~120，以9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基为催化剂，以氢氧化钾为助剂，并且所述反应底物2-氨基苄胺类化合物与9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基、氢氧化钾的摩尔比为100：6~20：10~50，以氧气为氧化剂，反应底物在有机溶剂中，所述有机溶剂的质量用量为反应底物2-氨基苄胺类化合物的8~20倍，于常压、温度60~110℃的条件下进行反应，反应时间6~24h，反应结束后经分离处理得到目标产物的喹唑啉类化合物。进一步地，所述底物2-氨基苄胺类化合物的结构如式（II）所示，所述底物醛的结构如式（III）所示，得到的目标产物结构如式（I）所示；式（I）或式（II）中，R1为H、F、Cl、Br、C1~C4烷基或C1~C2烷氧基；优选R1为H、Cl或甲氧基；式（I）或式（III）中，R2为苯基、取代的苯基、杂芳香基、取代的杂芳香基、萘基、取代的萘基、烷基或取代的烷基，所述的杂芳香基可以是环内含N、O、S等杂原子的芳香基，所述的取代的苯基、取代的杂芳香基和取代的萘基是指苯环、杂芳香环和萘环上的氢被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：卤素、C1~C4烷基、C1-C4的烷氧基、硝基、甲硫基和三氟甲基，所述取代的烷基是指烷基上的氢被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：卤素、C1-C4的烷氧基和苯基，优选R2为苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、硝基取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基、烷基或苯基取代烷基。进一步地，所述有机溶剂为甲苯、混二甲苯、乙酸乙酯或乙腈，优选为甲苯。进一步地，所述反应底物2-氨基苄胺类化合物与醛的摩尔比优选为100：100~105。进一步地，所述反应底物2-氨基苄胺类化合物与9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基、氢氧化钾的摩尔比优选为100：8~12：25~35。进一步地，所述反应温度优选为70~90℃。进一步地，所述反应时间优选为8~14h。进一步地，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙酸乙酯/石油醚体积比1：50的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得目标产物喹唑啉类化合物。本专利技术具体推荐所述的喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法按照以下步骤进行：在有机溶剂中，加入2-氨基苄胺类化合物和醛，先在70~90℃下反应3h，再加入9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基（ABNO）和KOH，在常压氧气条件下，于70~90℃下继续反应，总反应时间8~14h，得到喹唑啉类化合物；所述的有机溶剂是甲苯、混二甲苯、乙酸乙酯或乙腈；所述反应底物2-氨基苄胺类化合物与反应底物醛的物质的量比为100：100~105；所述反应底物2-氨基苄胺类化合物与ABNO、KOH的物质的量比为100：8~12：25~35。在上述反应完全后，可以采用常规过柱分离纯化得到喹唑啉类化合物。本专利技术操作简便安全，其有益效果主要在于：A）本专利技术中使用了清洁的氧气为氧化剂，大大降低了环境成本。B）本专利技术中避免了使用过渡金属催化剂，从而避免了金属污染问题。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。下述实施例所用的2-氨基苄胺类化合物的结构式分别如式（1-1）~（1-3）所示：所用的醛的结构式分别如式（2-1）~（2-13）所示：制得的喹唑啉类化合物的结构式分别如式（3-1）~（3-15）所示：实施例1：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备在50mL的圆底烧瓶中，加入2mmol的2-氨基苄胺（式（1-1））、2mmol的苯甲醛（式（2-1））和4mL甲苯，80℃下搅拌反应3h，再加入0.2mmol的ABNO和0.6mmol的KOH，以氧气置换瓶内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，80℃下继续反应至总反应时间为11h。减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙酸乙酯/石油醚体积比1：50的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得产物2-苯基喹唑啉，分离收率为97%。实施例2：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是甲苯改为混二甲苯，2-苯基喹唑啉的分离收率为73%。实施例3：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是甲苯改为乙酸乙酯，2-苯基喹唑啉的分离收率为86%。实施例4：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是甲苯改为乙腈，2-苯基喹唑啉的分离收率为52%。实施例5：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是温度改为60℃，总反应24h，2-苯基喹唑啉的分离收率为89%。实施例6：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是温度改为70℃，总反应18h，2-苯基喹唑啉的分离收率为93%。实施例7：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是ABNO用量改为0.12mmol，反应18h，2-苯基喹唑啉的分离收率为85%。实施例8：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是ABNO用量改为0.16mmol，反应14h，2-苯基喹唑啉的分离收率为92%。实施例9：2-苯基喹唑啉（式（3-1））的制备反应步骤同实施例1，所不同的是KOH用量改为0.2mmol，2-苯基喹唑啉的分离收率为77%。实施例10：2-(4-甲基苯基)喹唑啉（式（3-2））的制备在50mL的圆底烧瓶中，加入2mmol的2-氨基苄胺（式（1-1））本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法，其特征在于所述的方法为：以2‑氨基苄胺类化合物和醛为反应底物且二者投料的摩尔比为100：100~120，以9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑N‑氧自由基为催化剂，以氢氧化钾为助剂，并且所述反应底物2‑氨基苄胺类化合物与9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑N‑氧自由基、氢氧化钾的摩尔比为100：6~20：10~50，以氧气为氧化剂，反应底物在有机溶剂中，所述有机溶剂的质量用量为反应底物2‑氨基苄胺类化合物的8~20倍，于常压、温度60~110℃的条件下进行反应，反应时间6~24h，反应结束后经分离处理得到目标产物的喹唑啉类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法，其特征在于所述的方法为：以2-氨基苄胺类化合物和醛为反应底物且二者投料的摩尔比为100：100~120，以9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基为催化剂，以氢氧化钾为助剂，并且所述反应底物2-氨基苄胺类化合物与9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基、氢氧化钾的摩尔比为100：6~20：10~50，以氧气为氧化剂，反应底物在有机溶剂中，所述有机溶剂的质量用量为反应底物2-氨基苄胺类化合物的8~20倍，于常压、温度60~110℃的条件下进行反应，反应时间6~24h，反应结束后经分离处理得到目标产物的喹唑啉类化合物。2.按照权利要求1所述的一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法，其特征在于：所述底物2-氨基苄胺类化合物的结构如式（II）所示，所述底物醛的结构如式（III）所示，得到的目标产物结构如式（I）所示；式（I）或式（II）中，R1为H、F、Cl、Br、C1~C4烷基或C1~C2烷氧基；式（I）或式（III）中，R2为苯基、取代的苯基、杂芳香基、取代的杂芳香基、萘基、取代的萘基、烷基或取代的烷基，所述的杂芳香基可以是环内含N、O、S等杂原子的芳香基，所述的取代的苯基、取代的杂芳香基和取代的萘基是指苯环、杂芳香环和萘环上的氢被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：卤素、C1~C4烷基、C1-C4的烷氧基、硝基、甲硫基和三氟甲基，所述取代的烷基是指烷基上的氢被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：卤素、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈振陆，李美超，马佳颀，胡信全，莫卫民，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33