一种酞嗪并吡咯类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种酞嗪并吡咯类化合物及其制备方法。所述酞嗪并吡咯类化合物具有潜在的抗菌、抗炎、抗肿瘤等活性。该化合物的制备方法为：在氮气保护条件下，酞嗪衍生的1，3-偶极子与联烯酯溶于有机溶剂，加入有机膦催化剂，搅拌，进行环加成反应即可得到该酞嗪并吡咯类化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类酞嗪并吡咯类化合物及其制备方法。
技术介绍
酞嗪类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，其具有抗组胺、抗菌、抗炎、以及抗肿瘤等多种药理作用(Arch.Pharm.1988，324，205-208.；PHOSPHORUSSULFUR.2005，180，1997-2011.；Chem.Abstr.2000，133，29641)，其中苯胺酞嗪化合物PTK787正处于临床实验阶段，主要用于前列腺癌、结肠癌和肾癌的治疗，临床上应用的双肼酞嗪可用于治疗高血压以及顽固性心力衰竭。而酞嗪并杂环类化合物同样也是一类具有生物活性的杂环分子，其高抗癫痫活性已被广泛研究，酞嗪并杂环类化合物合成方法也已有诸多报道(Arzneimittelforschung.2010，60(6)：289-92.；Eur.J.Med.Chem.2010，45(11)：4807-12.；ChemBiolDragDes.2009，73，313-319.；AsianJournalofChemistry.2011，24，127-131.；J.Org.Chem.，2011，76：7730-7736)，但温和高效地合成酞嗪并吡咯类杂环化合物报道较少。鉴于此，发展简易经济的合成方法及多样的酞嗪并吡咯类化合物是非常重要的。有机膦催化的环化反应作为合成各类具有生物活性的杂环化合物的有力工具已被广泛应用，它可经过[3+2]，[3+3]，[4+1]，[4+2]及[4+3]等环化方式高效经济地构筑多种碳环和杂环化合物(Chem.Soc.Rev.2008，37，1140-1152；BeilsteinJ.Org.Chem.2014，10，2089-2121)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类酞嗪并吡咯类化合物及其制备方法。根据本专利技术的方法，在有机膦催化剂的催化下，将化合物1和化合物2混匀于溶剂中进行环加成反应，反应完毕可得到酞嗪并吡咯类化合物3。其合成路线如下：所述的反应物中和产物中，R1选自C1-20烷基，H或5-F、6-F、5-Cl、8-Cl、5，8-Cl、6，7-Cl、5-OCH3、8-OCH3、5，8-OCH3、6，7-OCH3、6，7-CH3、6-CF3、7-CF3等各种供电子或吸电子基团，苯基或取代苯基，五元杂环基或C1-20环烷基，R2选自C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基，X为C或者N。所述碳原子总数为1-20的烷基或环烷基中，烷基或环烷基碳原子总数优选为2-8。所述的取代苯基、取代苄基及取代萘基中的取代基至少为氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基中至少一种。卤素取代的个数为1-4，优选为1-2；硝基的个数为1-4；优选为1-2；烷基和烷氧基中碳原子总数为1-8，优选为1-4。上述的制备方法中，所述有机膦催化剂为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦、二(二芳基膦基)烷烃或三芳基膦中的至少一种。其中三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环基膦中的至少一种；所述烷基二芳基膦为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦或环己基二苯基膦中的至少一种；所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基)甲烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷1，4-二(二苯基膦基)丁烷1，5-二(二苯基膦基)戊烷1，6-二(二苯基膦基)己烷中的至少一种；所述二烷基芳基膦为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙甲基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦或二环己基苯基膦中的至少一种；所述三芳基膦为三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦或三(五氟苯基)膦中的至少一种。优选三苯基膦、三丁基膦、乙基二苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦中的至少一种。所述加成反应的溶剂可为甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、DMSO和三氟甲苯中的任一种。优选为二氯甲烷，氯仿，甲苯和四氢呋喃中的一种。化合物3的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1∶1-3，如1∶1.2、1∶1.5、1∶2，优选1∶1.5；所述有机膦催化剂的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的的1％-50％，如10％、15％、20％，优选20％。所述加成反应时间可为1-6小时，具体可为1-6小时、1-4小时、1-2小时，优选2小时；反应温度为25℃至40℃，优选25℃。本专利技术具有以下优点：1本专利技术采用有机膦催化的环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；2本专利技术采用有机膦催化剂的[3+2]环加成反应方式，此环加成反应方式较为成熟，本专利技术为有机膦作为催化剂，不涉及过渡金属催化，产品不会存在重金属残留；3本专利技术反应条件温和，反应速度快，操作简便，副反应少，便于分离提纯，且可放大量制备；4本专利技术为合成新的具有潜在生物活性的酞嗪并吡咯类化合物提供了一种新的方式，丰富了化合物的多样性。具体实施方式本方法适用下列实例，但不局限于下列实例。下述实施例中所用的原料化合物1是参照文献TheJournalofOrganicChemistry，2013，78，3276-3291.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：R1为H或5-F、6-F、5-Cl、8-Cl、5-OCH3、8-OCH3、6，7-CH3、7-CF3等各种供电子或吸电子基团下述实施例中所用的原料化合物2是参照文献JournaloftheAmericanChemicalSociety，2007，129：5843-5845.、OrganicLetter，2010，12：2570-2573.和JournalofOrganicChemistry，2002，67：2837-2847.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：实施例1将0.0388g(0.2mmol)化合物1a，0.0607g(0.3mmol)化合物2a和1mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入10.6mg(0.04mmol)三苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌48小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，v/v)，得到63.4mg产品3aa，收率80％。实施例2将0.0388g(0.2mmol)化合物1a，0.0607g(0.3mmol)化合物2a和1mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.04mmol三甲基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌2小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，v/v)，得到67.4mg产品3aa，收率85％。实施例3将0.0388g(0.2mmol)化合物1a，0.0607g(0.3mmol)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酞嗪并吡咯类化合物，其结构式如3所示：所述的化合物3中，R1选自C1‑20烷基，H或5‑F、6‑F、5‑C1、8‑C1、5，8‑C1、6，7‑C1、5‑OCH3、8‑OCH3、5，8‑OCH3、6，7‑OCH3、6，7‑CH3、6‑CF3、7‑CF3，苯基或取代苯基，五元杂环基或C1‑20环烷基，R2选自C1‑20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基，X为C或者N。

【技术特征摘要】
1.一种酞嗪并吡咯类化合物，其结构式如3所示：
所述的化合物3中，R1选自C1-20烷基，H或5-F、6-F、5-C1、8-C1、5，8-C1、
6，7-C1、5-OCH3、8-OCH3、5，8-OCH3、6，7-OCH3、6，7-CH3、6-CF3、7-CF3，苯基
或取代苯基，五元杂环基或C1-20环烷基，R2选自C1-20烷基、苄基或取代苄基、
苯基或取代苯基、萘基或取代萘基，X为C或者N。
2.如权利要求1所述的化合物3的合成方法，其反应式和反应条件如下：
所述的反应物中和产物中，R1选自C1-20烷基，H或5-F、6-F、5-C1、8-C1、
5，8-C1、6，7-C1、5-OCH3、8-OCH3、5，8-OCH3、6，7-OCH3、6，7-CH3、6-CF3、7-CF3，
苯基或取代苯基，五元杂环基或C1-20环烷基，R2选自C1-20烷基、苄基或取代苄
基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基，X为...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭红超，袁春浩，周磊杰，王昌，高阵阵，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11